Фармакотерапия артериальной гипертонии. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина Блокаторы кальциевых каналов

Ю.А. Бунин
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Классификация, основные причины развития
и общие принципы лечения гипертонических кризов
Несмотря на интенсивное изучение артериальной гипертензии (АГ) и наличие ряда национальных и международных рекомендаций по ее лечению, для практикующих врачей различных специальностей часто бывает сложно решить, когда и как надо приступать к терапии больных со значительным повышением АД, потому что отсутствует согласованное мнение по вопросу о том, какое повышение АД является состоянием, требующим скорой медицинской помощи. Кроме того, в России до сих пор нет ряда эффективных антигипертензивных препаратов для парентерального и перорального применения.
В международной клинической практике делят ситуации, связанные с тяжелой АГ (АД от 180/110 мм рт. ст. и выше), на три группы:
1) экстренные состояния (hypertensive emergencies);
2) неотложные состояния (hypertensive urgencies);
3) стабильная, асимптомная (малосимптомная) неконтролируемая тяжелая АГ.
Экстренные и неотложные состояния, как правило, являются следствием гипертонического криза.
К экстренным состояниям в большинстве случаев относятся:
быстро прогрессирующая или злокачественная АГ;
заболевания центральной нервной системы:
гипертензивная энцефалопатия;
геморрагический инсульт;
субарахноидальное кровоизлияние;
атеротромботический инфаркт мозга с очень высокой гипертензией;
заболевания сердечно-сосудистой системы:
острое расслоение аорты;
острая левожелудочковая недостаточность;
острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия;
заболевания почек:
острый гломерулонефрит;
почечные кризы при коллагенозах;
тяжелая артериальная гипертензия после пересадки почки;
увеличение концентрации катехоламинов:
гипертонические кризы при феохромоцитоме;
гипертонические кризы («рикошетные») после внезапного прекращения приема антигипертензивных препаратов;
использование симпатомиметических препаратов;
взаимодействие пищи или лекарств с ингибиторами моноаминоксидазы*;
неврологические нарушения (автономная дисфункция) при синдроме Guillain-Barre или после повреждения спинного мозга;
преэклампсия/эклампсия;
хирургические вмешательства:
тяжелая артериальная гипертензия у больных, нуждающихся в срочной операции;
послеоперационная артериальная гипертензия;
послеоперационное кровотечение в области сосудистого шва;
состояние после операции коронарного шунтирования;
тяжелые ожоги тела;
тяжелое носовое кровотечение.
Внезапное, обычно значительное, повышение артериального давления (часто систолическое АД (САД) более 220-230 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 120-130 мм рт. ст.) сопровождается острым поражением органов-мишеней: сердечно-сосудистой системы, мозга, почек, глаз . Данный осложненный гипертонический криз встречается довольно редко и требует быстрого, но контролируемого снижения АД до безопасного уровня (не обязательно до нормальных значений), которое обычно достигается в/в введением лекарств. Больные должны немедленно госпитализироваться в специализированные отделения неотложной помощи, имеющие подготовленный персонал и современную аппаратуру для дозированного в/в введения лекарственных препаратов и динамического, в т. ч. и инвазивного, наблюдения за гемодинамикой и состоянием органов-мишеней . Первоочередной целью лечения большинства из них является уменьшение среднего АД (АДср) не более чем на 25 % в течение от нескольких минут до одного-двух часов, в зависимости от состояния больного. Затем можно продолжить снижение артериального давления приблизительно до 160/100 мм рт. ст. в течение последующих двух-шести часов. Надо избегать чрезмерного падения АД, так как это может вызвать ишемию или даже инфаркт органа-мишени.
Термин «неотложное состояние» (hypertensive urgency) используется при тяжелой АГ (по мнению некоторых авторов, не всегда кризового течения), которая не приводит к быстрому поражению органов-мишеней. Если у этих больных диагностируется гипертонический криз, то его надо отнести к «неосложненной» форме. С практической точки зрения это означает, что снижение артериального давления может проводиться не так быстро, как при экстренном состоянии (hypertensive emergency), а в течение нескольких часов или одних-двух суток и часто с использованием перорального приема лекарств. Вероятно, иногда, при высоком риске развития осложнений, лечение неотложных состояний должно начинаться в стационаре (отделение неотложной помощи) и затем продолжаться в амбулаторных условиях .
Shayne P.H. и Pitts S.R. предлагают включать в группу неотложных состояний больных со значительным повышением АД (диастолическое АД (ДАД) более 115-120 мм рт. ст.) и высоким риском быстрого прогрессирования поражения органов-мишеней, но без развития острых повреждений. По их мнению, к этой группе в первую очередь надо отнести больных, у которых в анамнезе уже есть данные о заболевании органов-мишеней: приходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт, острый коронарный синдром, ИБС, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции почек и др. Эти авторы также относят к hypertensive urgency высокое АД у беременных, не сопровождающееся преэклампсией. Нам представляется мнение Shayne P.H. и Pitts S.R. довольно конкретным и заслуживающим внимания с точки зрения его практического использования.
Таким образом, первые две группы состояний (hypertensive emergencies и hypertensive urgencies) требуют быстрого вмешательства, тогда как при тяжелой, но стабильной и малосимптомной артериальной гипертензии необходимо своевременное (по мнению некоторых авторов, в течение недели) плановое обследование и подбор эффективной антигипертензивной терапии.
Гипертонический криз, рассматриваемый как состояние, характеризующееся внезапным, как правило, значительным подъемом АД, который сопровождается повреждением жизненно важных органов или представляет реальную угрозу их поражения, является основной клинической ситуацией, требующей проведения срочной антигипертензивной терапии. Тем не менее, необходимость в скорой медицинской помощи у больных с артериальной гипертензией возникает не только при ее кризовом течении, а уровень АД не рассматривается как основной критерий диагностики экстренных и неотложных состояний. Основными причинами развития гипертонических кризов являются :
внезапное повышение АД у больных с хронической артериальной гипертензией;
внезапная отмена некоторых антигипертензивных препаратов;
паренхиматозные заболевания почек (острый гломерулонефрит, коллагенозы);
реноваскулярная артериальная гипертензия (атеросклероз почечных артерий, фибромышечная дисплазия и др.);
феохромоцитома, ренин-секретирующая опухоль, первичный гиперальдостеронизм (редко);
применение трициклических антидепрессантов (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и др.), кокаина, амфетаминов, симпатомиметиков, циклоспорина, эритропоэтинов;
употребление продуктов, содержащих тирамин, во время использования ингибиторов МАО; прием глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов;
преэклампсия, эклампсия;
черепно-мозговая травма, ишемический инсульт, опухоль мозга.
Гипертонические кризы чаще регистрируются у пожилых больных. Осложненные гипертонические кризы развиваются менее чем у 1-2 % пациентов. В США ежегодно регистрируется около 500 тыс. таких случаев . В большинстве из них причиной гипертонических кризов является неэффективное лечение эссенциальной гипертензии (гипертонической болезни). Однако, по некоторым данным, более 20 % из этих больных имеют симптоматические (вторичные) артериальные гипертензии . Среди них преобладают паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярная гипертензия (в основе ее чаще (2/3 всех случаев) лежит атеросклероз почечных артерий) и феохромоцитома, а первичный альдостеронизм (синдром Конна) встречается редко . Причиной гипертонических кризов может быть быстрое прекращение приема антигипертензивных препаратов (особенно b-адреноблокаторов и агонистов центральных a-адренорецепторов, например клонидина), использование некоторых лекарств или употребление наркотиков.
Жалобы, анамнез, физикальное обследование, подкрепленные рядом лабораторных и инструментальных исследований, определяют тактику ведения больных с синдромом острой гипертензии (необходимость в госпитализации, скорость снижения АД, выбор и способ введения антигипертензивного препарата и др.). Ключом к их успешному лечению является дифференциация между осложненным и неосложненным гипертоническим кризом, выяснение и при возможности устранение причины гипертонического криза и/или определение адекватного лечения основного заболевания, приведшего к его развитию.
Физикальное обследование должно быть направлено непосредственно на поиск признаков поражения органов-мишеней. Артериальное давление надо измерять на обеих руках (значительная разница в нем может указывать, в частности, на расслоение аневризмы аорты) лежа и стоя (если возможно). Обследование сердечно-сосудистой системы фокусируется преимущественно на выявлении симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в легких, ритм галопа и др.). При неврологическом обследовании определяется наличие нарушений сознания, общемозговой или очаговой симптоматики. Офтальмоскопия позволяет обнаружить изменения глазного дна (кровоизлияние, экссудат, отек соска зрительного нерва и т. д.).
Регистрация ЭКГ, общий анализ крови, исследование концентрации креатинина, мочевины в плазме крови и анализ мочи проводятся у всех больных с гипертоническим кризом. В то же время рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ, КТ, МРТ выполняются по показаниям. В большинстве случаев эти исследования проводятся одновременно с началом антигипертензивного лечения.

Основные антигипертензивные препараты,
применяемые для лечения гипертонических кризов
Достаточно большое количество препаратов (парентеральных и пероральных) (табл. 1 и 2) используются для лечения гипертонических кризов. Основными предъявляемыми к ним требованиями являются: быстрое начало действия и быстрое проявление максимального эффекта (предпочтение отдается короткодействующим препаратам), возможность титрования дозы в широких пределах, низкая частота тяжелых побочных эффектов. Если причина гипертонического криза неизвестна, то проводится эмпирическая терапия, а в некоторых случаях применяется специфическое лечение (острый коронарный синдром, феохромоцитома, эклампсия и др.). При отсутствии гипертензивных средств для лечения гипертонических кризов, перечисленных в табл. 1, могут использоваться в/в формы других препаратов: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.), b-адреноблокаторы (например, пропранолол: в/в струйно 2,5-10 мг за 3-5 мин; в/в инфузия 3 мг/ч). В то же время назначение диуретиков при гипертонических кризах не должно быть рутинным, а проводиться только по специальным показаниям (например, отек легких).
Нитропруссид натрия, являющийся активным артериальным и венозным нитровазодилататором, остается одним из основных препаратов для купирования осложненных гипертонических кризов. При внутривенной инфузии он начинает действовать через несколько секунд, а его эффект исчезает в течение трех-пяти минут после прекращения введения препарата, что позволяет хорошо контролировать снижение АД и минимизировать риск развития гипотензии.
Применение нитроглицерина предпочтительнее нитропруссида натрия у больных с артериальной гипертензией и ИБС (нестабильная стенокардия, операция коронарного шунтирования, инфаркт миокарда) в связи с тем, что он, как известно, обладает наряду с антигипертензивным еще и выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. У больных ИБС необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, потому что значительное его снижение может увеличить ишемию миокарда. При продолжительной постоянной инфузии (более 24-48 часов) возможно развитие толерантности к нитроглицерину.
Фенолдопам – селективный агонист постсинаптических допаминергических рецепторов, при применении которого не происходит ухудшения перфузии почек, несмотря на снижение системного АД . Он может использоваться при большинстве осложненных гипертонических кризов («соперник» нитропруссида натрия) и является альтернативой традиционным антигипертензивным препаратам для лечения больных с почечной недостаточностью.
К препаратам, являющимся, по мнению многих кардиологов, альтернативой нитропруссида натрия в лечении осложненных гипертонических кризов (высокая эффективность и отсутствие опасности аккумуляции токсических метаболитов), можно отнести никардипин (дигидропиридиновый антагонист кальция), применяемый в виде в/в инфузии, и лабеталол (блокатор b-адренергических и a-адренергических рецепторов), вводимый как в/в болюсно, так и в/в капельно (табл. 1).
Применение лабеталола приводит к комбинированной блокаде a- и b-адренергических рецепторов, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), без отрицательного влияния на коронарный, церебральный и почечный кровоток. Поэтому он эффективен и безопасен при многих осложненных гипертонических кризах, включая случаи обострения ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и патологию центральной нервной системы (гипертензивная энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения и др.) .
Подобно использованию каптоприла сублингвально, в/в введение эналаприлата успешно применяется уже около 20 лет для лечения гипертонических кризов . В ряде исследований было отмечено, что его эффективность (выраженность снижения АД) коррелирует с концентрацией ангиотензина II и активностью ренина в плазме крови . Внутривенное введение эналаприлата не дает серьезных побочных реакций. Однако его применение, как и других ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, противопоказано у беременных. Он не должен использоваться и в остром периоде ИМ.
Фармакологические свойства эсмолола делают его «идеальным b-адреноблокатором» для использования в экстренных ситуациях, потому что он обладает быстрым (в течение 60-120 секунд) и непродолжительным (10-20 минут) действием. Эсмолол рекомендуется для снижения высокого артериального давления у больных с острой ишемией миокарда, расслаивающейся аневризмой аорты и при артериальной гипертензии, возникшей во время операции, при выходе из наркоза и в послеоперационном периоде .
Гидралазин используется как антигипертензивный препарат более 40 лет. Довольно большая продолжительность (до 8 часов и более) и непредсказуемость его антигипертензивного действия создают, по мнению ряда авторов, существенные трудности в применении данного препарата у больных с осложненными гипертоническими кризами, в т. ч. при лечении эклампсии. Использование гидралазина противопоказано для снижения АД у больных ИБС и при расслоении аорты.
Довольно узкие показания в лечении тяжелой АГ определены для применения фентоламина и триметафана, а диазоксид выходит из употребления, хотя наш небольшой клинический опыт указывает на его достаточную эффективность и безопасность.
Для лечения неосложненных гипертонических кризов чаще используются пероральные антигипертензивные препараты (табл. 2).
Нифедипин не внесен в табл. 2, так как применение его обычной лекарственной формы (без замедленного высвобождения), особенно сублингвальное, для купирования гипертонических кризов не рекомендуется большинством клиницистов. Имеется достаточно убедительных данных о возможности развития тяжелых осложнений при использовании нифедипина, которые связаны с быстрым и значительным снижением АД, приводящим к ухудшению коронарного и церебрального кровотока . Таким образом, он не должен назначаться для лечения гипертонических кризов или использоваться с большой осторожностью внутрь (5-10 мг). Нифедипин явно противопоказан больным с гипертоническим кризом и острым коронарным синдромом, инсультом, стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

Особенности лечения отдельных видов
экстренных состояний при артериальной
гипертензии (осложненных гипертонических кризов)
Краткие рекомендации по фармакотерапии некоторых экстренных состояний при артериальной гипертензии представлены в табл. 3 и на рисунке.

Ишемия или инфаркт миокарда
Так как целью лечения данных больных является прекращение или уменьшение ишемии миокарда, предпочтение отдается в/в введению нитроглицерина , который наряду со снижением АД (уменьшение ОПСС) вызывает дилатацию крупных коронарных артерий, редуцирует венозный возврат к сердцу (уменьшение преднагрузки) и конечно-диастолическое давление ЛЖ. Все это способствует улучшению перфузии миокарда. У больных с обострением ИБС и высокой артериальной гипертензией, при отсутствии противопоказаний, возможно применение лабеталола, b-блокаторов (эсмолол и др.), а также недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Нитропруссид натрия или фенолдопам рекомендуются только при рефрактерности к нитроглицерину, лабеталолу и b-блокаторам . Нецелесообразно использовать препараты, вызывающие рефлекторную тахикардию (диазоксид, гидралазин, дигидропиридиновые антагонисты кальция), которая может привести к расширению зоны ишемии миокарда.

Отек легких
Снижение высокого артериального давления у больных с острой систолической дисфункцией ЛЖ, вызвавшей отек легких, надо проводить вазодилататорами, уменьшающими как пред-, так и постнагрузку (нитропруссид натрия), в сочетании с петлевыми диуретиками. Эффективным также может быть в/в введение нитроглицерина, эналаприлата (противопоказан при ИМ) и фенолдопама .
Препараты, которые увеличивают работу миокарда (диазоксид, гидралазин) или ухудшают его сократительную функцию (лабеталол, b-блокаторы, антагонисты кальция), не должны применяться при острой систолической сердечной недостаточности.

Расслоение аорты
Это наиболее опасное острое заболевание аорты, которое представляет значительную угрозу для жизни больного. В США ежегодно регистрируется около 2000 расслоений аорты, смертность при которых составляет 3-4 % всех случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний . Самым распространенным фактором риска расслоения аорты является артериальная гипертензия. Поражаться могут как восходящий, так и нисходящий отделы аорты.
Внутривенную антигипертензивную терапию надо начинать немедленно у всех больных с подозрением на расслоение аорты (естественно, за исключением пациентов с гипотензией). Одновременно купируется болевой синдром в/в введением морфина. Как правило, артериальное давление рекомендуется снижать быстрее, чем при других осложненных гипертонических кризах. Уменьшение САД до 100-120 мм рт. ст. (или АДср до 60-75 мм рт. ст.) достигается в течение нескольких минут при условии отсутствия симптомов органной гипоперфузии. Целью фармакотерапии является снижение артериального давления, сократимости миокарда (dp/dt), ЧСС и в конечном счете напряжения стенки аорты. Поэтому к стандартному лечению относят комбинацию вазодилататора (нитропруссид натрия) и b-блокатора (эсмолол, пропранолол, метопролол и др.).
Вместо нитропруссида натрия можно использовать фенолдопам. Когда есть противопоказания для применения b-блокаторов, целесообразно назначить в/в введение верапамила или дилтиазема, которые уменьшают АД и сократимость миокарда . Внутривенное введение антагониста a- и b-адренергических рецепторов лабеталола является альтернативой комбинации вазодилататора и b-блокатора. Использование ганглиоблокатора триметафана, вызывающего снижение как артериального давления, так и dp/dt, также, вероятно, возможно без b-блокаторов . В то же время монотерапия препаратами, которые могут увеличить тахикардию, сердечный выброс и напряжение стенки аорты (гидралазин, диазоксид, дигидропиридиновые антагонисты кальция), не должна проводиться в этих случаях.
При расслоении восходящей аорты показано экстренное хирургическое лечение (протезирование аорты и иногда – протезирование аортального клапана), а у больных с поражением нисходящей аорты возможно длительное медикаментозное лечение.

Гипертензивная энцефалопатия
Стабильность мозгового кровотока поддерживается механизмом ауторегуляции при изменениях АДср у здоровых лиц в пределах от 60 до 120 мм рт. ст., а у больных с хронической АГ – от 110 до 160 мм рт. ст. . Если системное АД превышает верхний предел ауторегуляции, то возможно значительное увеличение мозгового кровотока и развитие отека мозга, который и является основной причиной гипертензивной энцефалопатии.
Основными симптомами гипертензивной энцефалопатии являются головная боль, тошнота, рвота, ухудшение зрения, заторможенность. Возможны нарушение сознания, судороги, а при отсутствии адекватного лечения развитие церебральных геморрагий, комы и смерти. При обследовании, кроме того, обнаруживают отек соска зрительного нерва, сочетающийся или не сочетающийся с другими проявлениями ретинопатии. Для подтверждения диагноза гипертензивной энцефалопатии требуется исключение ряда заболеваний, имеющих подобную симптоматику (инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, опухоль мозга и т. д.). С этой целью большинству больных показано проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
При гипертензивной энцефалопатии необходимо довольно быстро (приблизительно в течение часа) снизить артериальное давление (среднее АДcр на 25 % или ДАД до 100-110 мм рт. ст.) в/в введением лабеталола, нитропруссида натрия, никардипина или фенолдопама .
Противопоказано применение антигипертензивных средств, оказывающих седативное действие (клонидин, метилдопа, резерпин). После снижения АД симптомы гипертензивной энцефалопатии уходят в течение нескольких часов.

Ишемический, геморрагический инсульты
и субарахноидальное кровоизлияние
Современные рекомендации предлагают воздержаться от антигипертензивной терапии, по крайней мере, в течение 10 дней после развития ишемического инсульта. Исключение составляют больные, у которых нарушение мозгового кровообращения сочетается с острой сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом, расслоением аорты или когда у них АД превышает 220/120 мм рт. ст. .
Данные рекомендации обосновываются тем, что у большинства лиц с ишемическим инсультом повышенное артериальное давление, которое, вероятно, в этих случаях является защитной реакцией, самостоятельно снижается в течение нескольких дней, а уменьшение АД в первые часы и сутки заболевания может привести к ухудшению кровотока в периинфарктной зоне и расширению очага повреждения мозга.
При необходимости снижения артериального давления (АДср не более чем на 25 % в течение нескольких часов) в настоящее время рекомендуется использовать в первую очередь лабеталол, а не нитропруссид натрия, который, как и другие вазодилататоры (например, нитроглицерин), должен быть препаратом второго ряда из-за риска возрастания внутричерепного давления при его применении (Kaplan N.M., 2003).
Так же как и при ишемическом инсульте, у больных с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) не рекомендуется снижать артериальное давление, за исключением особых случаев, когда оно чрезмерно повышено (более 220/120 мм рт. ст.). Как показал ряд исследований, гипотензивная терапия не улучшает течение заболевания: уменьшение АД при САК, сокращая риск повторных кровоизлияний, достоверно увеличивает количество случаев инфаркта мозга .
Если принимается решение о необходимости контроля над артериальным давлением у больных с субарахноидальным кровоизлиянием, нужно помнить о возможности увеличения внутричерепного давления при использовании нитропруссида натрия или нитроглицерина (хотя в клинике это встречается довольно редко), поэтому предпочтение отдается лабеталолу. Целесообразно назначение нимодипина, который способствует уменьшению случаев спазма церебральных сосудов (что является характерным для данного заболевания) и в связи с этим снижает риск ишемии мозга.
Несмотря на то что оптимальная тактика контроля над артериальной гипертензией у больных с геморрагическим инсультом до сих пор не ясна, большинству из них рекомендуется постепенное и осторожное снижение АД, если оно более 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нитропруссид натрия и др., см. табл. 3) . Цель лечения – поддерживать CАД между 140 и 160 мм рт. ст., тщательно контролируя состояние больного, чтобы не допустить нарастания неврологической симптоматики, связанной с уменьшением АД и церебральной гипоперфузией.
При ишемическом, геморрагическом инсультах и субарахноидальном кровоизлиянии, как и при гипертензивной энцефалопатии, противопоказано использование антигипертензивных препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (клонидин, метилдопа, резерпин).
Преэклампсия и эклампсия
Беременным женщинам с преэклампсией и эклампсией необходима госпитализация и постельный режим. При резистентной к терапии преэклампсии или развитии эклампсии показано немедленное родоразрешение. Для быстрого, но контролируемого снижения АД в этих клинических ситуациях рекомендуются безопасные и эффективные при парентеральном введении препараты: гидралазин, лабеталол, никардипин. Несмотря на то что гидралазин традиционно широко используется при лечении преэклампсии и эклампсии, некоторые специалисты отдают предпочтение лабеталолу и никардипину из-за меньшего числа побочных реакций и высокой эффективности . Так, в ряде исследований было показано, что в/в введение лабеталола в дозе 1 мг/кг женщинам с АГ в последнем триместре беременности не влияло на маточно-плацентарный кровоток и частоту сердечных сокращений плода, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС у матери .
В то же время есть данные о том, что нитропруссид натрия может представлять определенную опасность для плода, поэтому он должен быть препаратом резерва и применяться во время беременности только в крайнем случае . Не рекомендуются для лечения преэклампсии и эклампсии триметафан – из-за увеличения риска развития мекониевой непроходимости кишечника – и диуретики, так как при преэклампсии практически всегда отмечается уменьшение маточно-плацентарного кровотока. Для профилактики судорог используют сернокислую магнезию: 4-6 г в/в в течение 15-20 минут, затем продолжительная в/в инфузия со скоростью 1-2 г/ч .

Послеоперационная гипертензия
Артериальная гипертензия довольно часто, в 25-75 % случаев, развивается после операций . Она увеличивает количество осложнений в послеоперационном периоде (кровотечение из области сосудистых швов, ишемия миокарда, острая сердечная недостаточность и др.), а также оказывает отрицательное влияние на прогноз. Тяжелая послеоперационная АГ чаще регистрируется у больных, у которых артериальное давление плохо контролировалось до операции. Очевидно, что многие больные в послеоперационном периоде не могут принимать определенное время препараты перорально, и поэтому у них надо использовать парентеральное введение антигипертензивных средств.
До проведения внесердечных операций у больных с артериальной гипертензией необходимо добиться стабильного снижения АД. Большинство пероральных антигипертензивных препаратов может быть назначено утром в день операции, за исключением диуретиков – из-за опасности гиповолемии. Препараты, применение которых нельзя прерывать (например, b-блокаторы), должны вводиться парентерально. В ближайшие после хирургического вмешательства дни антигипертензивная терапия, подобранная до операции, продолжается.
После операции аорто-коронарного шунтирования АД повышается более чем в 33 % случаев. Артериальная гипертензия, в патогенезе которой основную роль играют денервация сердца и иммуносупрессивная терапия, – частый спутник трансплантации сердца.
Основными препаратами для снижения АД у больных, перенесших кардиохирургические операции, являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, лабеталол, b-блокаторы и антагонисты кальция. Есть данные об эффективном использовании с этой целью фенолдопама, в т. ч. после операции аорто-коронарного шунтирования . После операции на сердце не рекомендуется назначать гидралазин и диазоксид, которые, вызывая тахикардию, увеличивают нагрузку на миокард.

Гипертонические кризы, обусловленные
повышением активности симпатической
нервной системы
Феохромоцитома в 85-90 % случаев является доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников, продуцирующей катехоламины. Приблизительно в 70 % случаев артериальная гипертензия при феохромоцитоме носит кризовый характер. Для гипертонических кризов свойственны сердцебиение, головная боль, потливость, бледность кожных покровов, полиурия. В крови часто определяются лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия.
Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме в/в вводится 5-10 мг фентоламина (применение b-блокаторов без a-адреноблокаторов противопоказано). Резервными препаратами могут быть нитропруссид натрия и лабеталол . В то же время, по некоторым данным, использование с этой целью лабеталола нецелесообразно ввиду недостаточной эффективности или даже повышения АД .
Внезапное прекращение приема некоторых антигипертензивных препаратов, влияющих на активность симпатического отдела нервной системы (клонидин, b-блокаторы), также может вызвать значительное увеличение АД («рикошетная» гипертензия) и появление ряда других симптомов, таких как тахикардия, нарушения ритма сердца и т. д. Лечение «рикошетной» гипертензии заключается в продолжении прерванной антигипертензивной терапии после быстрого снижения артериального давления фентоламином, нитропруссидом натрия или лабеталолом. Необходимо помнить, что использование b-блокаторов у больных, принимавших клонидин, отрицательно влияет на течение «рикошетной» гипертензии.
К существенному повышению адренергической активности и появлению тяжелой АГ приводят и некоторые другие клинические ситуации:
1) использование препаратов, обладающих симпатомиметической активностью (кокаин, амфетамины, фенциклидин, фенилпропаноламин и др.);
2) взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (о них мы говорили ранее);
3) синдром Guillain-Barre (воспалительное заболевание нервной системы);
4) повреждение спинного мозга .
При лечении данных артериальных гипертензий (как и у больных с феохромоцитомой) надо избегать монотерапии b-блокаторами, потому что ингибирование вазодилатации, связанной со стимуляцией b-адренорецепторов, приводит к ликвидации противовеса a-адренергической вазоконстрикции и дальнейшему возрастанию АД. Высокое артериальное давление снижают в/в введением фентоламина, нитропруссида натрия, фенолдопама, лабеталола. Однако данные об эффективности последнего у этих больных противоречивы и требуют уточнения .

Почечная недостаточность
Для антигипертензивной терапии у больных с почечной недостаточностью используют препараты, не влияющие отрицательно на почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию: антагонисты кальция, фенолдопам, лабеталол, нитропруссид натрия, a-адреноблокаторы. Диуретики (в основном петлевые и часто в достаточно высоких дозах) применяются только при наличии гиперволемии. Тиазидовые диуретики при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин неэффективны. Так как b-блокаторы могут снижать почечный кровоток, надо избегать их назначения при почечной недостаточности. Больным с такой патологией, отягощенной гипералиемией, противопоказаны калийсберегающие диуретики. Необходима коррекция дозы гипотензивных средств, выводящихся почками.
Ряд контролируемых клинических исследований показал, что по сравнению с нитропруссидом натрия инфузия фенолдопама улучшает диурез, натрийурез и клиренс креатинина . При введении нитропруссида натрия больным с почечной недостаточностью возрастает риск интоксикации цианидом и тиоцианатом (необходимо уменьшить начальную скорость введения препарата и контролировать их уровень в плазме крови). В связи с вышесказанным, вероятно, надо отдать предпочтение фенолдопаму, а не нитропруссиду натрия, когда необходима неотложная терапия АГ на фоне почечной недостаточности. Некоторым больным для контроля над АД может потребоваться экстренное проведение гемодиализа. Двусторонняя нефрэктомия с последующим постоянным гемодиализом или трансплантацией почки также используется как метод лечения рефрактерной к фармакотерапии АГ .

Литература
1. Kaplan N.M. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Comprehensive management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the sixth report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Severely increased blood pressure in the emergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Pathophysiology, clinical aspects, and treatment of hypertensive crises. Prog. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot W.J. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: a selective peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1551.
10. Di Pette D.J., Ferraro J.C., Evans R.R. et al. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткин А.Л. Лечение осложненного гипертонического криза на догоспитальном этапе. // Артериальная гипертензия. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. et al. Impact of the renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response to intravenous enalapriat in patients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S. et al. Comparison of esmolol and nitroprusside for acute post-cardiac surgical hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. et al. Evaluation of the effect of the sublingually administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun D.A., Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O’Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of the aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E., Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E.F., Vermeulen M., Murray G. D. et al. The effects of treating hypertension following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick J.P., Adams H.P, Barsan W. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. American heart association. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. et al. Labetalol for the treatment of hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. et al. Pharmacologic approaches for the management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam a selective peripheral dopamin-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.
27. Zazgornik J., Biesenbach G., Janko O. et al. Bilateral nephrectomy: the best, but often overlooked, treatment for refrectory hypertension in hemodialysis patients. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.

ЧАСТЬ II. ФАРМАКОТЕРАПИЯ И ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ. Глава 10. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

10.1. СИНДРОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия (АГ) - синдром, который заключается в повышении уровня АД (систолическое АД >140 мм рт. ст. и /или диастолическое АД >90 мм рт. ст.).

Синдром АГ может сопровождать целый ряд заболеваний, но чаще единую этиологическую причину повышения АД выявить не удается - это так называемая эссенциальная (первичная или идиопатиче-ская) АГ. Распространены также и другие названия этого заболевания - гипертоническая болезнь, артериальная гипертония. Причины, вызывающие эссенциальную гипертензию, до сих пор недостаточно изучены, хотя среди всех больных с повышенным АД эссенциальная гипертензия встречается в 90-94% случаев.

Если причины повышения АД известны, принято говорить о вторичной или симптоматической АГ.

Эпидемиология АГ. АГ - важнейший фактор риска основных сердечно-сосудистых заболеваний, относится к наиболее частым патологическим состояниям сердечно-сосудистой системы. Повышение АД отмечают примерно у 25% всего взрослого населения в индустриально развитых странах. Повышенное АД диагностировано у 40% взрослого населения РФ. Только в США АГ становится причиной 100 млн обращений за медицинской помощью ежегодно, а на лечение больных АГ расходуют в среднем 31,7 млрд долларов в год. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания в РФ составляет 77,9%. Антигипертензивные препараты принимают 59,4% больных АГ, лечение эффективно у 21,5%.

Этиология и патогенез вторичной АГ. Причиной вторичной АГ может быть только какое-либо заболевание (табл. 10-1). Наиболее часто АД повышается при заболеваниях почек, протекающих с задержкой жидкости и ионов натрия в организме. Некоторые опухоли могут продуцировать в большом количестве гормоны (альдостерон, тироксин, адренокортикотропный гормон) или биологически активные вещества (ренин), обладающие выраженным прессорным (повышающим

АД) эффектом. К этой группе заболеваний относят феохромоцито-му 1 - опухоль надпочечников, продуцирующую катехоламины. АД при этом заболевании эпизодически повышается до очень высоких цифр. У беременных причиной повышения давления считают увеличение объема циркулирующей жидкости и нарушение функций почек (нефропатия беременных, эклампсия). Вторичная АГ часто обусловлена приемом ЛС - в первую очередь глюкокортикоидов и пероральных контрацептивов.

Таблица 10-1. Типы и причины АГ

1 Применение БАБ при феохромоцитоме вызывает парадоксальное увеличение АД из-за блокады периферических β-адренорецепторов, расширяющих сосуды.

Этиология и патогенез эссенциальной АГ. Причины этой формы АГ в настоящее время остаются малоизученными. Предполагают, что развитию заболевания способствует ряд факторов, среди которых наибольшее значение имеет избыточное потребление поваренной соли, стресс 1 , уменьшение количества функционально активных нефронов 2 , генетические дефекты и ожирение. Таким образом, эссен-циальную АГ можно отнести к полиэтиологичным заболеваниям.

Уровень АД у человека зависит от сердечного выброса и сопротивления периферических сосудов. У больных с АГ увеличение сердечного выброса может быть обусловлено двумя главными причинами:

Увеличением объема жидкости, вызванным избытком ионов натрия (повышенным потреблением натрия, нарушением его выведения почками, повышенным синтезом альдостерона);

Увеличением сократимости сердечной мышцы под воздействием катехоламинов и чрезмерной симпатической иннервации (стрессом).

С другой стороны, катехоламины, ангиотензин II и ионы натрия вызывают сужение периферических сосудов и необратимую гипертрофию мышечного слоя стенки сосудов, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эндотелиальной дисфункции.

В патогенезе АГ в основном участвуют прессорные системы организма - симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) - рис. 10-1. Вместе с тем длительному повышению уровня АД противодействуют центральные (ЦНС) и периферические (калликреин-кининовая система) 3 депрессорные системы. Однако длительная существующая высокая активность прессорных факторов приводит к необратимым изменениям структуры почек и сосудистой стенки и к «закреплению» повышенного уровня АД.

РААС имеет особое значение в регуляции АД, она определяет ОЦК, АД и функции сердечно-сосудистой системы. РААС активируется в ответ на уменьшение ОЦК, снижение АД и при повышении активности симпатической нервной системы.

1 Стресс - патологическое состояние, характеризуется чрезмерной активацией симпатоадреналовой системы и повышенной продукцией катехоламинов под воздействием внешних или внутренних раздражителей.

2 Нефрон - структурная и функциональная единица почек.

3 Каллекреин-кининовая система синтезирует кинины (брадикинин) - активные соединения, обладающие гипотензивным действием. Синтез этих соединений происходит в почках.

Рис. 10-1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РААС участвует в регуляции АД и объема жидкости, так как ренин катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который с помощью АПФ 1 трансформируется в ангиотензин II. Ангиотензин II, действующий через рецепторы четырех типов - AT 1 , AT 2 , AT 3 , AT 4 , выполняет функцию центрального действующего звена РААС. Наиболее хорошо изучены первые два - рецепторы к ангиотензину II 1-го (АТ 1) и 2-го (АТ 2) типа. В организме человека рецепторов типа АТ 1 значительно больше, чем АТ 2 , таким образом, эффекты от стимуляции ангиотензином II в основном обусловлены стимуляцией АТ 1 -рецепторов: артериальная вазоконстрикция и особенно повышение гидравлического давления в почечных клубочках (вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол), сокращение мезанги-альных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона

1 АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.

корой надпочечников, секреция вазопрессина, эндотелина-1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), стимуляция процессов ремоделирования сосудов и миокарда (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов и фиброз миокарда).

Кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и менее выражены. Рецепторы типа AT 2 в изобилии представлены в тканях плода, в тканях взрослого человека они обнаружены в миокарде, мозговом веществе надпочечников, в почках, репродуктивных органах, мозге, через них регулируется клеточный апоптоз. Стимуляция рецепторов АТ 2 сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов), торможением гипертрофии кар-диомиоцитов. Кроме того, увеличивается продукция оксида азота (NO). Также существует проренин - предшественник ренина, который ранее рассматривали как неактивную молекулу. Однако данные последних исследований свидетельствуют о том, что проренин может обладать ангиотензин I-образующей активностью. Ренин и проренин также обладают прямыми эффектами посредством взаимодействия с недавно открытыми рецепторами к (про)ренину.

Повышенный уровень АД у больных АГ опасен из-за целого ряда осложнений. У таких пациентов увеличен риск атеросклероза и развития ИБС (см. главуу 11) или цереброваскулярных заболеваний [острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)]. Повышенное АД вызывает повреждение, гибель нефронов и развитие почечной недостаточности; повреждение сосудов сетчатки и заболевания артерий нижних конечностей. Увеличение постнагрузки вызывает гипертрофию миокарда, прогрессирование которой приводит к развитию сердечной недостаточности (см. главу 14). Органы, в которых чаще всего развиваются патологические изменения, получили название органов-мишеней (табл. 10-2).

Факторы риска АГ. Уровень АД считают важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечнососудистого риска, степень которого зависит от величины АД, а также от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний.

Таблица 10-2. Факторы, наличие которых отрицательно влияет на прогноз у больных АГ

Классификация АГ. Тяжесть течения заболевания оценивают по величине АД. От этого показателя в первую очередь зависит риск осложнений и продолжительность жизни больных (табл. 10-3). Кроме того, наличие поражения органов-мишеней и ряда сопутствующих состояний, а также курение и пожилой возраст отрицательно влияют на прогноз АГ (см. табл. 10-2).

Симптомокомплекс АГ. Обычно заболевание протекает бессимптомно, что затрудняет его своевременную диагностику. Больные АГ чаще всего жалуются на головную боль, головокружение, нарушение зрения, общее плохое самочувствие, также возможны сенсорные и двигательные нарушения, сердцебиение, одышка, сухость во рту, ощущение «приливов», жара, похолодание конечностей. Вместе с тем часто выявляют симптомы других заболеваний (ИБС, ОНМК, почечную недостаточность), осложняющих течение АГ.

Заболевание может протекать с внезапными повышениями АД (ГК) различной продолжительности (от нескольких часов до нескольких суток). ГК 1 , как правило, развивается у больных, не получающих адекватного лечения, или при резком прекращении приема гипотензивных препаратов, а также при стрессе, резких метеорологических изменениях или вследствие избыточного потребления соли и жидкости.

ГК - гипертонический криз (см. главу 10.12).

Таблица 10-3. Классификация степени повышения АД у больных с АГ, предложенная ВОЗ и Международным обществом по артериальной гипертензии в 1999 г.

Течение и тяжесть заболевания. Вторичная АГ развивается обычно в молодом возрасте и характеризуется быстрым прогрессированием и частыми кризами. Эссенциальной АГ, напротив, свойственно медленное прогрессирование, заболевание многие годы может протекать бессимптомно (повышение АД у таких больных впервые отмечают после 30-40 лет). Постепенно с прогрессированием заболевания появляются поражения органов-мишеней и развиваются другие заболевания сердечно-сосудистой системы. Появление осложнений свидетельствует о тяжелом течении заболевания и увеличении риска развития

ИМ и ОНМК.

Наиболее прогностически неблагоприятная форма течения АГ, дающая большое количество осложнений, инвалидизации, утраты работоспособности и летальных исходов - кризовое течение.

Диагноз и методы обследования. Диагноз АГ ставят на основании наличия у больного повышенного АД (повышение АД должно быть зарегистрировано не менее двух раз на двух последовательных визитах в положении больного сидя). Исключается употребление кофе и крепкого чая за 1 ч перед исследованием; рекомендуют не курить в течение 30 мин до измерения АД; отменяют прием симпатомимети-

ков, включая назальные и глазные капли; АД измеряют в покое после отдыха в течение 5 мин; если процедуре измерения АД предшествует значительная физическая или эмоциональная нагрузка, период отдыха следует продлить до 15-30 мин.

Обследование больных преследует две основные цели.

Исключение вторичного характера АГ:

Биохимический анализ крови (повышение концентрации мочевины и креатинина характерно для ХПН);

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, а также компьютерная томография и сцинтиграфия (позволяет выявить некоторые заболевания почек и надпочечников, вызывающих АГ);

Ультразвуковая допплерография почечных артерий: позволяет выявить стеноз (сужение) почечной артерии (при стенозе снижается приток крови к почкам, что, в свою очередь, вызывает активацию РААС) и контрастные методы исследования (ангиография);

Исследование концентрации гормонов щитовидной железы, кортизола (гормон коры надпочечников), метаболитов катехо-ламинов в моче (увеличивается при феохромоцитоме);

Рентгенография черепа (зона турецкого седла) для исключения опухоли гипофиза 1 ;

Измерение АД на нижних конечностях и УЗИ брюшной аорты для исключения коарктации (врожденного сужения) аорты.

Определение состояния органов-мишеней:

Эхокардиография (ЭхоКГ) (гипертрофия миокарда) и доппле-рография крупных сосудов (атеросклероз);

ЭКГ (гипертрофия миокарда, признаки ишемии и /или рубцовых изменений миокарда);

Исследование мочи на наличие белка;

Исследование глазного дна;

Концентрация глюкозы в крови (исключение СД);

Неврологический осмотр (выявление гипертонической энцефалопатии), в том числе магнитно-резонансная томография головного мозга, ультразвуковая допплерография магистральных артерий.

1 Гипофиз - непосредственно связанная с головным мозгом железа внутренней секреции, гормоны, выделяемые этой железой, регулируют функции других желез внутренней секреции.

Важную информацию о состоянии сердечно-сосудистой системы дает суточное мониторирование АД. Посредством этого метода можно определить суточную вариабельность АД, ночную артериальную гипотензию и гипертензию, проследить связь с эмоциональным фоном обследуемого. Все эти факторы имеют значение при выборе антигипертензивных препаратов и при оценке их эффективности. Необходимо также отметить наличие у некоторых пациентов гипертонии «белого халата» с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, которую также можно выявить с помощью данного метода.

Клинико-фармакологические подходы к лечению артериальной гипертензии

Лечение вторичной АГ заключается прежде всего в коррекции основного заболевания, ЛС с гипотензивным действием выполняют функцию симптоматической терапии.

Согласно современным национальным рекомендациям, рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов, тактика лечения эссенциаль-ной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения считают максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Основные задачи лечения - нормализация АД, предупреждение осложнений при отсутствии или минимальном уровне НЛР, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дисли-пидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение и замедление темпа прогрессирования и /или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД).

При лечении пациентов с АГ необходимо поддерживать АД ниже 140/90 мм рт. ст., что называют целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенного лечения целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее за 4 нед. Затем при условии хорошей переносимости рекомендуют снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У пациентов с ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и /или заболеваниями почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст.

При низком риске развития осложнений лечение начинают с мероприятий, направленных на изменение образа жизни больно-

го. Изменение образа жизни и питания следует рекомендовать всем пациентам, независимо от тяжести АГ. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы, а также повышенные концентрации холестерина (ХС) и /или глюкозы в крови. Среди рекомендаций по изменению образа жизни особенно актуальны следующие:

Снижение избыточной массы тела [индекс массы тела (ИМТ) <25 кг/ м 2 ];

Ограничение потребления поваренной соли до 5 г и менее в сутки;

Отказ от курения;

Снижение потребления алкогольных напитков - <30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г для женщин;

Регулярные физические упражнения умеренной интенсивности продолжительностью не менее 30-60 мин на открытом воздухе 3-4 раза в неделю;

Изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров.

Перечисленные меры позволяют, с одной стороны, снизить скорость прогрессирования заболевания, а с другой - уменьшить дозы гипотензивных препаратов.

Необходимо разъяснить больному цели лечения и обучить технике измерения АД (самостоятельно или при помощи близких), научить принимать правильные решения в конкретных клинических ситуациях (например, первая помощь при гипертоническом кризе). Больному следует разъяснить важность немедикаментозных лечебных мероприятий (ограничение поваренной соли, снижение массы тела и т.д.).

Если у больного с низким риском осложнений эти мероприятия не позволяют нормализовать уровень АД на протяжении 6-12 мес, следует переходить к назначению гипотензивных прпаратов. У больных с АГ II-III степени, высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, поражением органов-мишеней и наличием сопутствующих заболеваний медикаментозное лечение начинают незамедлительно и параллельно проводят немедикаментозное лечение.

Классификация лекарственных средств, применяемых для лечения артериальной гипертензии

ИАПФ 1 - каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, хинаприл, трандолаприл и др.

Блокаторы рецепторов AT 1 (БРА) - валсартан, лозартан, телми-сартан, кандесартан, ирбесартан и др..

БМКК 2 - нифедипин, амлодипин.

БАБ 3 - карведилол, бисопролол, небиволол, метопролол, атенолол.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - гидрохлортиазид, индапамид и др.

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированного лечения можно использовать α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

При выборе антигипертензивного препарата в первую очередь надо оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 10-4, 10-5).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых считают:

Наличие у больного факторов риска;

Поражение органов-мишеней;

Сопутствующие клинические состояния, поражения почек, метаболический синдром (МС), СД;

Сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначения или ограничения применения антигипертензивных препаратов различных классов;

Предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;

Вероятность взаимодействия с препаратами, которые пациенту назначены по другим поводам;

Социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающегося фермента. БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов. БАБ - блокаторы β-адренорецепторов.

Таблица 10-4. Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

* МАУ - микроальбуминурия.

** ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертензия.

Таблица 10-5. Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

* НТГ - нарушение толерантности к глюкозе. ** ДЛП - дислипопротеидемия.

Начинать лечение необходимо с назначения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующее лечение было неэффективно). Прием новых препаратов следует начинать с низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10-15 мм рт. ст. У пациентов с II и III степенью АГ рекомендовано начинать лечение с комбинированного назначения двух (а иногда и трех) рационально подобранных ЛС. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение проводят путем постепенного увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижение АД на 10-15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить.

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно ЛС следует начинать лечение больного, не существует. Выбор препарата зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний. У пациентов с АГ тяжелого течения и при неэффективности лечения одним препаратом назначают сочетания ЛС.

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ.

Усиление антигипертензивного эффекта путем разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД.

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов благодаря как меньшим дозам комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и взаимной нейтрализации этих эффектов.

Обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Назначение препаратов в виде комбинированного лечения должно отвечать следующим условиям:

Препараты должны иметь взаимодополняющее действие;

При их совместном применении достигаются лучшие результаты;

Препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фар-макокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных сочетаний.

Сочетание двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированного лечения присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов.

К ним относятся:

ИАПФ + диуретик;

БРА + диуретик;

ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК;

БРА + дигидропиридиновый БМКК;

Дигидропиридиновый БМКК + БАБ;

Дигидропиридиновый БМКК + диуретик;

БАБ + диуретик;

БАБ + α-адреноблокатор.

Для комбинированного лечения АГ можно использовать как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов (два препарата в одной таблетке).

К преимуществам фиксированных (официнальных) сочетаний можно отнести:

Потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов;

Простоту назначения и процесса титрования дозы;

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);

Увеличение приверженности пациентов лечению;

Уменьшение стоимости лечения.

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид* (каптоприл + гидрохлор-тиазид), Ко-ренитек* (эналаприл + гидрохлортиазид), Нолипрел* (периндоприл + индапамид), Аккузид* (хинаприл + гидрохлортиазид), Ко-диован* (валсартан + гидрохлортиазид), Гизаар* (лозартан + гидрохлортиазид), Эксфорж* (валсартан + амлодипин), Экватор* (лизиноприл + амлодипин), Логимакс* (метопролол + фелодипин), Тарка* (верапамил + трандолаприл) и др.

Контроль эффективности лечения артериальной

гипертензии

При оценке эффективности лечения АГ выделяют следующие моменты.

Краткосрочные цели:

Снижение систолического и /или диастолического АД на 10% и более;

Отсутствие гипертонических кризов;

Сохранение или улучшение качества жизни.

Среднесрочные цели:

Достижение целевых значений АД;

Отсутствие поражения органов-мишеней или обратная динамика имевшихся осложнений;

Устранение модифицируемых факторов риска.

Наконец, долгосрочной целью лечения считают стабильное поддержание АД на целевом уровне и отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней.

Эффективность лечения контролируют на основании регулярного измерения АД и регулярных медицинских обследований больного (см. раздел «Диагноз и методы обследования»).

Контроль безопасности лечения АГ. При назначении празозина, клонидина, гуанетидина существует опасность развития ортостати-ческого коллапса, и АД измеряют в положении пациента лежа и стоя. Разница в 20 мм рт. ст. свидетельствует о высокой вероятности развития у больного ортостатической гипотензии.

Большинство препаратов, снижающих сосудистый тонус (нитраты, БМКК, неселективные α-адреноблокаторы), вызывают рефлекторную тахикардию, в то же время некоторые препараты способны вызвать брадикардию, снижение силы сердечных сокращений и внутрисер-дечной проводимости (агонисты центральных α-адренорецепторов, симпатолитики, пирроксан).

При назначении ИАПФ, БРА, индапамида следует контролировать концентрацию калия в плазме крови.

При приеме метилдопы, теразозина, ИАПФ возможно развитие анемии, лейкопении, а при назначении нифедипина - еще и тром-боцитопении.

Кроме того, при назначении БАБ, центральных α-адреномиметиков, симпатолитиков, ИАПФ следует помнить о возможности усиления тонуса бронхов и появления бронхоспазма, а при лечении симпатоли-тиками - о появлении боли в эпигастральной области.

10.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО

ФЕРМЕНТА

Поиск ЛС, регулирующих активность РААС, начался в 60-е годы XX в., сразу же после того как было выяснено ее значение в патогенезе АГ. Первым эффективным регулятором активности РААС стал ИАПФ каптоприл, который используют в клинической практике

с 1979 г.

Существуют пять групп ЛС, регулирующих активность РААС.

БАБ: блокируют Р 1 -адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, снижают синтез, выделение ренина и косвенно АТ II.

ИАПФ: снижают концентрацию АТ II, путем блокады основного фермента, катализирующего переход АТ I в АТ II.

БРА: препятствуют взаимодействию АТ II с тканями-мишенями посредством АТ 1 -рецепторов, но при этом АТ II взаимодействует с АТ 2 -рецепторами.

Блокаторы альдостероновых рецепторов: препятствуют взаимодействию альдостерона с тканями-мишенями.

Селективный ингибитор ренина: связываясь с молекулой ренина, предотвращает связывание ренина с ангиотензиногеном и тем самым снижает образование АТ II.

Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

В основу классификации ИАПФ положен фармакокинетиче-ский принцип: различают группу активных препаратов (каптоприл и лизиноприл) и пролекарств (остальные ИАПФ), из которых в печени образуются активные метаболиты, оказывающие лечебные эффекты (табл. 10-6).

Таблица 10-6. Классификация ИАПФ по Opie, 1999

Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Фармакокинетические особенности наиболее часто назначаемых ИАПФ представлены в табл. 10-7.

Фармакодинамика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Фармакодинамика ИАПФ связана с подавлением основного пути синтеза АТ II, что обусловливает их антигипертензивный эффект, положительное действие на функции сердца при ХСН и ИБС (табл. 10-8).

Таблица 10-8. Основные фармакологические свойства ИАПФ

Прием ИАПФ приводит к снижению сосудистого тонуса, а у больных с АГ - системного АД. Следует отметить, что снижение АД под влиянием ИАПФ не сопровождается развитием тахикардии. Различают «острый» и «хронический» антигипертензивный эффект препаратов.

«Острый» эффект обусловлен снижением концентрации АТ II в циркуляторном русле и накоплением брадикинина в эндотелии при снижении скорости его деградации. Брадикинин непосредственно вызывает снижение тонуса гладких мышц сосудистой стенки, а также способствует высвобождению эндотелийрелаксирующих факторов - окиси азота и простагландина E 2 . Это может привести к падению перфузионного давления в почках и увеличению образования ренина, что вызывает феномен «ускользания» - уменьшение

гипотензивного действия препаратов в течение 7-10 сут. При дальнейшем приеме ИАПФ снижается образование альдостерона, усиливается выведение натрия и воды, что стабилизирует антигипер-тензивное действие.

«Хронический» антигипертензивный эффект препаратов возникает при длительном (несколько месяцев или лет) приеме и обусловлен их способностью снижать выраженность гипертрофии (в основном посредством соединительнотканных компонентов) мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение роста, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводят к увеличению их просвета, а также восстанавливает или улучшает эластичность артериальной стенки. Восстановление структуры миокарда, с одной стороны, способствует нормализации центральной гемодинамики, с другой - понижает уровень периферического сосудистого сопротивления путем рефлекторных механизмов.

На фоне длительного приема ИАПФ существенно снижаются (примерно на 8% в год) риск развития ИМ и смертность больных.

Поскольку ИАПФ увеличивают экскрецию мочевой кислоты, они должны быть препаратами первого выбора у пациентов с подагрой. Однако следует помнить, что сильный урикозурический эффект может способствовать образованию мочекислых камней.

Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

К основным показаниям к назначению ИАПФ относят следующие:

Артериальную гипертензию любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с диуретиками и антигипертензивными средствами других групп);

Купирование гипертонических кризов (для каптоприла);

ХСН;

Систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ;

ИБС (для уменьшения инфарктной зоны, дилатации коронарных сосудов и снижения дисфункции при реперфузии, снижения риска развития повторного ИМ);

Диабетическую ангиопатию (в частности, для замедления про-грессирования диабетической нефропатии);

Диагностику реноваскулярной гипертензии и первичного альдо-стеронизма (однократный прием каптоприла).

Контроль за эффективностью и безопасностью назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Эффективность лечения ИАПФ при АГ определяется динамикой

АД.

Для контроля за безопасностью лечения необходимо также измерять АД для исключения возможной гипотонии. Гипотония развивается чаще у больных с ХСН, почечной недостаточностью, стенозом почечных артерий, из-за чего прием первой дозы препарата необходимо проводить сидя или лежа. Развитие гипотонии требует снижения дозы препарата с последующей титрацией под контролем уровня АД.

Для исключения роста уратных камней у больных с мочекаменной болезнью необходимо определять концентрацию уратов в моче, а для исключения гипогликемии у больных с СД - контролировать концентрацию глюкозы в крови.

ИАПФ - одни из наиболее безопасных гипотензивных препаратов. Мужчины лучше переносят длительное лечение этими ЛС, чем женщины.

Наиболее частой НЛР (от 1 до 48% при лечении разными ИАПФ) считают сухой кашель, что в ряде случаев требует отмены препарата. Механизм его возникновения чаще всего связывают с повышением концентрации брадикинина в бронхиальной ткани. Как правило, кашель не зависит от дозы препарата.

Вторая по частоте (от менее 1 до 10-15% при сердечной недостаточности) НЛР ИАПФ - развитие ортостатической гипотензии, так называемого «эффекта первой дозы», который встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Также способствует развитию гипотензивной реакции одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.

У больных с сердечной недостаточностью (реже - с АГ) ИАПФ могут ухудшать клубочковую фильтрацию и другие функции почек, причем частота этих НЛР увеличивается при продолжительном приеме. Чаще всего это происходит на фоне скрытой патологии почек и (или) у больных, получающих мочегонные и НПВС.

Клинически значимая гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л) наблюдается в основном у больных с патологией почек. Так, при почечной недостаточности ее частота колеблется от 5 до 50%.

В 0,1-0,5% случаев на фоне лечения ИАПФ развивается ангио-невротический отек (отек Квинке), причем у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин.

В ряде случаев ИАПФ могут вызвать цитопению (чаще лейкопению, реже тромбо- и панцитопению). Механизм данной НЛР связан с тем, что одним из субстратов для АПФ служит циркулирующий в крови пептид N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин, выполняющий функцию отрицательного регулятора гемопоэза. При блокаде фермента количество этого пептида в крови может увеличиваться. При приеме ИАПФ могут развиваться и такие неспецифичные побочные эффекты, как головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, диспепсические явления (тошнота, диарея), нарушения вкусовых ощущений и кожные высыпания.

Прием ИАПФ в II и III триместрах беременности приводит к развитию артериальной гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, обратимой и необратимой почечной недостаточности и смерти плода. Кроме того, возможны уменьшение количества околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких.

Противопоказания к применению ИАПФ

Абсолютные: непереносимость препаратов; аллергические реакции; беременность и лактация; двусторонний стеноз почечных артерий (повышается возможность резкой гипотензии), тяжелая ХПН (концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 ммоль/л), выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л); гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, гемодина-мически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит, трансплантация внутренних органов.

Относительные: гипотония; умеренная ХПН, умеренная гиперкалие-мия (5,0-5,5 ммоль/л), подагрическая почка (обладая урикозурическим действием, ИАПФ могут ускорить рост уратных камней); цирроз печени, хронический активный гепатит; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; тяжелые обструктивные заболевания легких.

Взаимодействие ИАПФ с другими ЛС

Наиболее значимое фармакокинетическое взаимодействие у ИАПФ отмечается с антацидами, содержащими гидроокись алюминия или (и) магния. Эти антациды нарушают всасывание из пищеварительного тракта каптоприла и фозиноприла.

Более важным для клинической практики считают фармакоди-намическое взаимодействие ИАПФ с другими, отличными от них по механизму действия, группами препаратов (табл. 10-9).

Каптоприл (Капотен*). Сила, с которой каптоприл связывается с ангиотензинпревращающим ферментом, невысока, что обусловливает назначение больших доз. У каптоприла в группе ИАПФ наименьшая продолжительность действия (6-8 ч по сравнению с 24 ч у других препаратов), но наиболее раннее наступление эффекта, что позволяет использовать его сублингвально для экстренной помощи при гипертензивных состояниях. При приеме каптоприла под язык антигипертензивный эффект наступает через 5-15 мин. Важным отличием каптоприла от других ИАПФ считают наличие SH-группы, которая определяет его основные побочные эффекты - нефротоксичность и связанную с ней протеинурию (при дозе более 150 мг/сут), холестаз, нейтропению (как правило, у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани и нарушением функций почек при длительном приеме). Вместе с тем наличие у кап-топрила SH-группы способствует проявлению антиоксидантного действия, усиливает коронарный кровоток и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Использование каптоприла у больных острым ИМ приводит к достоверному снижению смертности. Длительный прием препарата - более 3 лет - снижает риск развития повторного ИМ на 25%, а риск смерти от него - на 32%.

Пробу с каптоприлом используют в радиоизотопной диагностике реноваскулярной гипертензии и биохимической диагностике первичного гиперальдостеронизма (болезни Кона).

Эналаприл (Ренитек*) в печени трансформируется в эналаприлат (40-60% от принятой внутрь дозы), обладающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревращающим ферментом.

При назначении эналаприла для лечения АГ за 2-3 сут следует временно отменить диуретики, при невозможности этого начальную дозу препарата (5 мг) уменьшают в 2 раза. Также первые дозы эна-лаприла должны быть минимальны у больных с исходно высокой активностью РААС. Оценку эффективности назначенной дозы проводят каждые две недели. Препарат назначают 1-2 раза в сутки.

Лизиноприл (Диротон*) - активный метаболит эналаприла. Снижение АД отмечают через 1 ч после приема препарата. При назна-

чении лизиноприла 1 раз в сутки его стабильная концентрация в крови достигается через 3 сут. Препарат выделяется почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности обладает выраженной кумуляцией (период полувыведения возрастает до 50 ч). У пожилых пациентов его концентрация в крови в 2 раза выше, чем у молодых. При внутривенном введении лизиноприла его антигипертензивное действие начинается через 15-30 мин, что позволяет использовать его для купирования гипертонических кризов.

Периндоприл (Престариум*) - пролекарство, в печени трансформируется в активный метаболит периндоприлат (20% от введенного периндоприла), обладающий высокой степенью связывания с ангио-тензинпревращающим ферментом. Препарат снижает гипертрофию сосудистой стенки и миокарда. В сердце на фоне его приема уменьшается количество субэндокардиального коллагена.

Рамиприл (Тритаце*) в печени трансформируется в рамиприлат, обладающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревра-щающим ферментом. Важное клиническое значение имеют две фар-макокинетические особенности рамиприла - медленное выведение из организма и двойной путь элиминации (до 40% препарата выводится с желчью). Однако при выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 5-55 мл/мин) его дозу рекомендовано снизить вдвое.

Трандолаприл (Гоптен*) по влиянию на тканевой АПФ в 6-10 раз превосходит эналаприл. Хотя трандолаприл считается пролекарством, он сам по себе обладает фармакологической активностью, но тран-долаприлат в 7 раз более активен, чем трандолаприл. Гипотензивное действие препарата при однократном приеме продолжается до 48 ч.

Моэксиприл (Моэкс*) становится активным после биотрансформации в печени в моэксиприлат. В отличие от большинства ИАПФ имеет двойной путь выведения: до 50% моэксиприла выводится с желчью, что делает его более безопасным у больных почечной недостаточностью.

Моэксиприл преимущественно назначают для лечения АГ, его антигипертензивный эффект продолжается до 24 ч.

Фозиноприл (Моноприл*) относится к пролекарствам, превращаясь в печени в активное вещество фозиноприлат.

Препарат имеет двойной путь выведения: его элиминация идет в равной степени и через почки, и через печень. При почечной недостаточности выделение фозиноприла из организма через печень усиливается, а при печеночной - через почки, что позволяет не кор-

ректировать дозу препарата при наличии данных заболеваний у пациентов.

Препарат применяют 1 раз в сутки.

Фозиноприл редко вызывает развитие сухого кашля; при появлении данного осложнения на фоне приема каких-либо ИАПФ рекомендовано переходить на фозиноприл.

10.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

Прием ИАПФ не обеспечивает полного прекращения образования АТ II в органах и тканях больных людей из-за существования независимого от АПФ пути образования АТ II из АТ I. Он может происходить при помощи катепсина G, тонина, тканевого активатора плазминогена, эндотелиальной пептидилдипептидазы, почечной карбоксипептидазы, химостатинчувствительного АТ II-образующего фермента (CAGE) и химазы. Последний фермент представляет собой сериновую протеинкиназу сердца и способствует образованию до 80% миокардиального АТ II. Из-за этого у некоторых больных терапевтический эффект ИАПФ недостаточен, и в данном случае большое значение приобретают БРА, ограничивающие его биологическое действие в тканях.

В настоящее время в мировой лечебной практике используют несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан.

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и т.д.

По механизму связывания с рецепторами БРА (а также их активные метаболиты) разделяют на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентными антагонистами (т.е. при определенных условиях, например при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакокинетика блокаторов рецепторов ангиотензина

Все БРА действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном приеме выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики ЛС этой группы делают удобным их прием пациентами. Эти препараты можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Фармакодинамика блокаторов рецепторов ангиотензина

Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. БРА обладают высокой аффинностью и селективностью к подтипу АТ 1 -рецепторов, через которые и реализуются основные эффекты ангиотензина II. По данным различных авторов, их аффинность к АТ 1 -рецепторам превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана - более 3 тыс., ирбесартана - 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP-3174 и кандесартана - 10 тыс., валсартана - в 20 тыс. раз.

Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ 1 -рецепторами. Блокируя АТ 1 -рецепторы, БРА уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антина-трийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин,

эндотелин-1 и норадреналин. При длительном приеме БРА ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостеро-на, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов БРА связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензиногена. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 - и АТ х -рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию, оказывая антипролиферативное действие и увеличивая экскрецию натрия почками.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при АГ позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты БРА могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов увеличивается эндотелийза-висимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и предположительно проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина- (I-VII) путем стимуляции АТ х -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролифератив-ного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. По данным экспериментальных исследований, этот дополнительный механизм вазодилатирую-щего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии

лозартана, ирбесартана, валсартана и других препаратов этой группы на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Показания к назначению блокаторов рецепторов

ангиотензина

Показаниями для назначения БРА считают АГ и ХСН.

Нежелательные лекарственные реакции

Результаты мультицентровых плацебоконтролируемых исследований свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. БРА - одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Основные их побочные эффекты (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) сравнимы с таковыми у плацебо. Синдром отмены не наблюдается.

Противопоказания к назначению блокаторов

рецепторов ангиотензина

Противопоказания для БРА - непереносимость препаратов, беременность, лактация.

Характеристика основных препаратов

Валсартан (Диован*). Наиболее изученный препарат группы. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 тыс., из них более 40 тыс. включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности (жестких конечных точек).

Биодоступность препарата составляет 23%. Хотя прием пищи замедляет его всасывание, это не приводит к снижению клинической эффективности. Связь с белками плазмы - 94-97%. Выводится валсартан печенью (70%) и почками (30%) в неизмененном виде. Больным с нарушением функций печени и почек коррекции дозы препарата не требуется.

Для лечения АГ валсартан назначают 1 раз в сутки. У большинства пациентов начало его антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум - 4-6 ч, продолжительность - более 24 ч.

Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Препарат эффективен как у пациентов с впервые диагностированной АГ, так и при неэффективности предшествующего лечения. Валсартан обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертен-зивными препаратами других групп. В ряде исследований валсартан продемонстрировал преимущества перед другими БРА - лозарта-ном, телмисартаном, ирбесартаном и кандесартаном. Число пациентов, ответивших на назначение валсартана в дозе 80-160 мг/сут, достигает 75%. Помимо антигипертензивной эффективности, вал-сартан достоверно уменьшает концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка, маркера воспаления и эндотелиальной дисфункции; подтверждены нефропротективные свойства вал-сартана у пациентов с тяжелой ХПН, а также у больных, находящихся на гемодиализе. На фоне приема валсартана отмечены уменьшение риска возникновения СД на 23% по сравнению с амло-дипином и уменьшение риска развития сердечной недостаточности. В исследованиях показано кардиопротективное действие валсарта-на, выражавшееся в уменьшении коэффициента гипертрофии ЛЖ и улучшении диастолической функции ЛЖ. Включение валсар-тана в стандартную схему лечения АГ уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 39% по сравнению со схемой лечения, не включавшей БРА. По данным различных исследований, при применении валсартана риск первичного и повторного инсульта уменьшался на 40%.

Лозартан (Козаар *). Препарат хорошо абсорбируется после приема внутрь, в кишечнике подвергается карбоксилированию с образованием активного метаболита Е-3174. Биодоступность препарата 33%, максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч, с альбуминами связывается 92% лозартана. Выделяется лозартан на 90% печенью.

В сравнительных исследованиях у пожилых пациентов лозартан вызывал относительное снижение риска смерти на 46% больше, чем каптоприл .

У больных с почечной недостаточностью препарат снижает выраженность протеинурии, поддерживает приемлемую скорость клубоч-ковой фильтрации и почечный кровоток.

Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты почками (путем угнетения канальцевой реабсорбции), снижая ее концентрацию в крови и тканях.

Ирбесартан (Апровель*). Биодоступность препарата составляет 60-80%. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 1,5-2 ч. Т 1 / 2 -11-15 ч. Связывание с белками плазмы - 96%. Выводится ирбесартан печенью и почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов (6%). Больным с нарушением функций печени и почек коррекция дозы не требуется.

Максимальное действие препарата после однократного приема развивается через 3-6 ч. Устойчивый клинический эффект достигается через 1-2 нед приема.

Кандесартан (Атаканд *). Абсолютная биодоступность таблетиро-ванной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч. Т 1 / 2 -9 ч, кумуляция не отмечается. Связывание с белками плазмы - более 99%. Выводится кандесартан с желчью и мочой в основном в неизмененном виде и в незначительной степени в виде метаболитов. Больным с тяжелыми нарушениями функций почек и больным на гемодиализе требуется снижение дозы в 2 раза.

Эпросартан (Теветен *) - селективный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II, дающий дополнительный фармакодина-мический эффект, опосредуемый пресинаптическими ангиотензино-выми рецепторами: дополнительная вазодилатация без рефлекторной тахикардии в результате блокады не только РААС, но и симпатоадре-наловой системы. Эпросартан не взаимодействует с изоферментами цитохрома Р-450 и, следовательно, имеет низкий потенциал взаимодействия с другими ЛС. Препарат оказывает выраженное действие на систолическое АД.

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность препарата составляет примерно 13%, прием с пищей снижает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации. C max достигается через 1-2 ч. Практически не кумулируется. Т 1 / 2 -5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде через кишечник и почками.
Телмисартан (Микардис *). Биодоступность препарата составляет около 50%, прием пищи несколько снижает скорость всасывания. Т 1 / 2 -20 ч. Связывание с белками плазмы - 99%. Выводится телми-сартан печенью. Больным с нарушением функций печени требуется коррекция дозы.
Основное показание - лечение АГ. Действие после однократного приема препарата длится 24-48 ч. Максимальный клинический эффект развивается через 4-8 нед после начала лечения.
10.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
БАБ - препараты, блокирующие β-адренорецепторы.
Первые адреноблокаторы появились в начале 60-х годов XX в., их преимущественно назначали для лечения острых нарушений ритма сердца, а затем - для лечения АГ, стенокардии, острого ИМ, ХСН.
Классификация β -адреноблокаторов
В клинической практике используют более 30 БАБ, которые подразделяют на следующие группы.
Препараты, действующие на β 1 - и β 2 -адренорецепторы или неселективные (пропранолол, надолол) и действующие на β 1 -адренорецепторы или кардиоселективные (атенолол, мето-пролол, бисопролол, небиволол).
Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пин-долол) и без внутренней симпатомиметической активности (пропра-нолол, надолол, метопролол, бисопролол, небиволол).
Препараты с мембраностабилизирующим эффектом (пропра-нолол, пиндолол, талинолол) и без мембраностабилизирующего эффекта (надолол).

Препараты с комбинированным механизмом действия:
Блокада α- и β-адренорецепторов (лабеталол®);
Неселективная β-блокада + блокада а 1 -адренорецепторов (кар-ведилол);
Неселективная β-блокада + а 2 -адреностимуляция (дилевалол);
Высокоселективная блокада β 1 -рецепторов + прямой вазодила-тирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения (небиволол).
Существует и другая классификация, которая характеризует БАБ по поколениям (табл. 10-10).
Таблица 10-10. Классификация БАБ по M.R. Bristow, 1998
Фармакокинетика β -адреноблокаторов
Фармакокинетика БАБ зависит во многом от растворимости в жирах и воде (табл. 10-11). По этому признаку все БАБ разделяют на три группы: жирорастворимые (липофильные); водорастворимые (гидрофильные); жиро- и водорастворимые.
Таблица 10-11. Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ
Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспре-нолол®, пропранолол, тимолол, небиволол) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в ЖКТ, связь с белками плазмы составляет 80-95%. На 80-100% подвергаются метаболической трансформации в печени. Из-за этого у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени (гепатит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол - на 30%), что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном приеме. Липофильные БАБ обычно имеют короткий период полувыведения (от 1 до 5 ч) и из-за этого их необходимо назначать не реже 2-3 раз в сутки (иногда до 4-6). Липофильные БАБ сильнее связываются с β-адренорецепторами. Недостатком этих препаратов считают способность вызывать легкие депрессивные расстройства, обусловленные их проникновением через гематоэнцефалический барьер.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол) всасываются в ЖКТ не полностью (30-70%), экскретируются, как правило, в неизмененном виде (40-70%) или в виде метаболитов почками и только в незначи-
тельной степени (до 20%) подвергаются биотрансформации в печени. Гидрофильные препараты имеют более продолжительный период полувыведения (от 6 до 24 ч). Их обычно назначают 1-3 раза в сутки. Следует отметить, что нет существенных отличий в периоде полувыведения и продолжительности действия гидрофильных и пролонгированных форм липофильных БАБ. Однако сохраняются значительные отличия в путях элиминации, что следует учитывать при выборе препаратов для длительного лечения. Например, период полувыведения гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лиц пожилого и старческого возраста, когда снижается скорость клубочковой фильтрации. У некоторых липофильных БАБ (пропрано-лол) существуют активные метаболиты, которые, как и гидрофильные препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при почечной недостаточности. У таких липофильных БАБ, как метопролол или тимолол, активных метаболитов нет. Таким образом, при ХПН они более предпочтительны для длительного лечения. При наклонности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте, целесообразнее назначать водорастворимые препараты.
Липо - и водорастворимые БАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипролол®). Эти препараты имеют два примерно равноценных пути элиминации - печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата подвергается биотрансформации в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имеют небольшой период полувыведения - от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность адреноблокирующего действия увеличиваются по мере повышения дозы препарата.

Основные показатели фармакокинетики некоторых БАБ представлены в табл. 10-12.
Перспективными считают БАБ, обладающие большим периодом полувыведения. Это особенно важно при лечении АГ, ХСН, когда необходимы средства, обеспечивающие контроль уровня АД при приеме 1-2 раза в сутки.
Фармакодинамика β -адреноблокаторов
Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатци-клазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется, становится менее возбудимой.
Миокард. БАБ - конкурентные антагонисты катехоламинов, снижают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают АД. Уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, а значит, и потребность миокарда в кислороде. Это обусловливает антиангиналь-ную активность препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания и объем ЛЖ, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. Благодаря блокаде β-адренорецепторов уменьшается ток ионов натрия в фазы 0 и 4, снижается активность синусового узла и эктопических очагов.
Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых БАБ влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание внутриклеточного калия. Однако оно не имеет большого значения и при приеме терапевтических доз препаратов не выражено.
Почки. При блокаде БАБ юкстагломерулярного аппарата на 60% уменьшается продукция ренина.
Сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов сначала приводит к преобладанию вазоконстрикторных влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия БАБ.

Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам.
ДЙС. Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость. БАБ также уменьшают тремор.
Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия.
Бронхи. Увеличивают тонус бронхов. Кроме того, БАБ повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Эффект более выражен у неселективных БАБ, его используют для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу (нарушение опорожнения мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.
В целом, все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами и их различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на β 1 -адренорецепторы. Однако селективность большинства БАБ относительна, она нивелируется при увеличении доз препарата. Наиболее выражена кар-диоселективность у небиволола. Коэффициент кардиоселективности у небиволола равен 288, у бисопролола - 75, в то время как у ате-нолола только 19. Из-за этого небиволол и бисопролол, в отличие от атенолола, не снижают толерантность к нагрузкам, не вызывают утомляемости и не влияют на максимальную работоспособность, кроме того, препараты мало влияют на бронхиальную проходимость и уровень метаболизма (можно назначать пациентам с МС и СД).
Наличию внутренней симпатомиметической активности долгое время придавали очень большое значение. (Такие препараты, наряду с блокадой рецепторов, способны их несколько возбуждать.) Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуто-лол ®) мало влияют на ЧСС в покое, но снижают степень тахикардии при нагрузке. Существовало предположение, что эти препараты меньше снижают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако опыт применения этих препаратов свидетельствует о том, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для их эффективности.

Клиническое применение β -адреноблокаторов
Артериальная гипертензия - важнейшее показание к назначению БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают продолжительность жизни больных с АГ. Их можно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (дигидро-пиридиновыми), а 1 -адреноблокаторами. Сочетание с ИАПФ в некоторых руководствах расценивают как менее эффективное сочетание, но доказательных клинических исследований по этой теме нет.
При лечении АГ предпочтение необходимо отдавать БАБ с вазо-дилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) и кардиоселек-тивным препаратам (бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Первые рекомендуют назначать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые обладают
меньшим негативным влиянием на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (неби-волол, бисопролол, метопролол, бетаксолол, талинолол). Во-первых, из-за удобства приема 1 раз в сутки (в редких случаях 2), во-вторых, назначение длительно действующих БАБ дает возможность поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови, а следовательно, избегать колебания активности симпатоадреналовой системы.
Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.
При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Принципы выбора БАБ у больных с АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 10-13.
Контроль за эффективностью и безопасностью применения БАБ
Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.
Критерии эффективности и безопасности
Клинические:
ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэр-гометрии) ЧСС не должна возрастать выше 100-120 в минуту;
Снижение АД;
Отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности.
Лабораторные, функциональные:
Определение концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за индивидуальной вариабильности ответа на препарат и скорости биотрансформации;
ЭКГ: увеличение интервала PQ на ЭКГ более, чем на 25% считают опасным;
Исследование функции внешнего дыхания при склонности к бронхоспазму;
Контроль концентрации глюкозы в крови и липидного спектра
(ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП). Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду β 1 -или β 2 -адренорецепторов. Для их устранения необходима полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР, свойственные БАБ, перечислены ниже.
Обусловленные в основном блокадой β 2 -адренорецепторов:
Бронхоспазм;
Расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся хромоты);
Ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев чувством усталости, сонливости;
Возможность гипогликемического состояния у больных СД (БАБ - антагонисты адреналина в отношении его гипергли-кемического действия, в частности угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо назначение БАБ, особенно кардиоселек-тивных, больным с компенсированным СД;
Повышение концентрации ХС в крови из-за антагонизма с адреналином, обладающим липолитическим действием (концентрация общего холестерина не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПОНП повышается). Однако эти изменения не обязательно ведут к атерогенезу.
Обусловленные в основном блокадой β 1 -адренорецепторов:
АВ-блокада.
Обусловленные блокадой β 1 - и β 2 -адренорецепторов:
Прямое влияние на ЦНС (для жироростворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко - депрессия;
Постуральная гипотензия;
Импотенция.
Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ.
Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой, диареей, реже - запором.
Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять дискомфорт больным с гиперплазией предстательной железы, полезно при лечении недержания мочи, особенно невроген-ного характера.
Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные линзы).

Противопоказания к назначению β -адреноблокаторов
БА.
Инсулинозависимый СД.
Обструктивные заболевания периферических сосудов.
Нарушение сердечной проводимости.
Кормление грудью - относительное противопоказание. Некоторые БАБ накапливаются в грудном молоке (надолол). Прием БАБ в адекватной дозе, 1-2 раза в сутки, назначение кардиоселективных препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов.
Феохромоцитома. Возможно развитие ГК при назначении препаратов без α-блокирующей активности.
Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть противопоказанием для назначения этой группы препаратов.
Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с уменьшением дозы на 50% в неделю.
Взаимодействие β -адреноблокаторов с другими
лекарственными средствами
Усиливается антиангинальный эффект при сочетании БАБ с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, свя-
занные с активацией симпатоадреналовой системы. Сочетание с верапамилом считают эффективным, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные эффекты (брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, прокаинамида. При назначении БАБ с клони-дином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно при вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и антиангинальное действие. Рекомендуется избегать ингаляционного наркоза с эфиром диэтиловым, циклопропаном, хлороформом из-за усиления β-блокирующего эффекта (безопасен галотан).

В дополнение к этому необходимо отметить, что препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Средства, повышающие активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин), а также курение, наоборот, ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных БАБ.
Характеристика основных препаратов
Неселективные β-адреноблокаторы
Пропранолол (Обзидан*) - своеобразный эталон средств с β-адреноблокирующей активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 36x10%. Примерно 93% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 составляет 2-3 ч (у больных с печеночной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Объем распределения - 3,9 л/кг. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Только 0,5% от дозы выводится почками. Препарат принимают с интервалом 4-6 ч.
Надолол (Коргард *). Отличается от других препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функции почек. Антиангинальная активность выше, чем у пропрано-лола. Кардиодепрессивное действие выражено в меньшей степени. Биодоступность надолола при приеме внутрь составляет 30x10%. Только 30% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 надолола составляет 20-24 ч (у больных с почечной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Эффективная концентрация
достигается через 6-9 сут приема. Объем распределения - 2,1 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. До 76% от дозы выводится почками.
Пиндолол (Вискен *). Вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект, чем пропранолол. В меньшей степени, чем другие неселективные БАБ, влияет на β 2 -адренорецепторы. Более безопасен при бронхоспазме и СД. При АГ эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола.

Пиндолол практически полностью всасывается в ЖКТ, его биодоступность при приеме внутрь составляет 95%, только 40% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 пиндолола составляет 3-4 ч. Объем распределения - 2,0 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. Около 35-40% от дозы выводится почками. Препарат принимают внутрь 3-4 раза в сутки.
Кардиоселективные БАБ
Атенолол (Теноретик*) - селективный β 1 -адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Препарат можно принимать 2 раза в сутки, он обладает слабой кардиоселективностью, практически лишен центрального побочного действия. К достоинствам препарата относится низкая стоимость.
Биодоступность атенолола при приеме внутрь составляет 40±10%. Только 5% препарата в крови находится в связанном состоянии. Т 1 / 2 составляет 6-7 ч, Т 1 / 2 значительно увеличивается у больных с ХПН. Объем распределения - 0,7 л/кг. Около 85% препарата выводится почками, и при ХПН необходима коррекция дозы.
Метопролол (Беталок*, Беталок-ЗОК*). Кардиоселективный β 1 -адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50%, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, активных метаболитов не имеет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в высоких концентрациях в грудном молоке. Т 1 / 2 колеблется от 3до7 ч, увеличение Т 1 / 2 отмечают у лиц, относящихся к категории «медленных» метаболизаторов (см. гл. 9). Объем распределения - 5,6 л/кг. Только 5% дозы выводится почками, и при почечной недостаточности значимой кумуляции в организме не наблюдается, у больных с циррозом печени биотрансформация замедляется. Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает снижаться уже через 15 мин. Назначают при АГ и стенокардии 2 раза в сутки.

Бисопролол (Конкор *) - один из наиболее селективных β 1 -адреноблокаторов. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое,
антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения С тах - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, биотрансформация в печени, Т 1 / 2 -9-12 ч, экскреция - почками (50% в неизмененном виде), менее 2% - с фекалиями. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер - низкое, секреция с грудным молоком - низкая.
Бисопролол обеспечивает контролируемое снижение АД, зависящее от дозы препарата, плавно снижает АД на протяжении суток, в том числе в ранние утренние часы, его можно принимать длительное время без развития толерантности. Высокая β-селективность позволяет применять бисопролол у особых групп пациентов: больных СД, нарушением липидного обмена; два пути выведения позволяют назначать бисопролол больным с нарушением функций печени и почек, а также для лечения ХСН (вызывает регрессию гипертрофии миокарда).
Бетаксолол (Локрен *). Не обладает внутренней симпатомиме-тической активностью. При назначении в высоких дозах обладает мембраностабилизирующим действием. Около 89-95% всасывается из ЖКТ, примерно половина препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 бетаксолола составляет 14-22 ч. Объем распределения - 6,1 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают и выводятся почками. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Бетаксолол назначают 1 раз в сутки.
Препараты с комбинированным механизмом действия

Биодоступность при приеме внутрь составляет 25%, через 2 ч достигая максимальной концентрации в крови. На 50% связывается с белками плазмы. Т 1 / 2 лабетолола® составляет 6-8 ч. Объем распределения - 9,4 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени. В ходе метаболизма неактивные продукты не образуются. Только 5% от дозы выводится почками. При почечной недостаточности выведение препарата значимо не меняется.
Карведилол (Дилатренд*) - блокатор α 1 - и β 12 -адренорецепторов. Блокада β 1 -адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады α 1 -адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторно-го русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.
Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень, на интенсивность метаболизма могут оказать влияния ингибиторы CYP2D6. Т 1 / 2 составляет 7-10 ч.
Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола считают орто-статическую гипотензию (около 2% случаев), из-за этого после первого назначения препарата больной должен несколько часов находиться в положении сидя или лежа. Иногда после приема карведилола возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость, проходящая через 7-10 сут регулярного приема препарата. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки.
Небиволол (Небилет *) - это БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β 1 -адренорецепторов, отличающийся от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим действием путем стимуляции выработки эндотелием оксида азота. Его назначают для лечения АГ, ИБС, ХСН. Побочные эффекты, свойственные другим БАБ, наблюдаются значительно реже. Не требуется титрования дозы для получения необходимого эффекта.

10.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ
БМКК - ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.
Классификация блокаторов медленных
кальциевых каналов
Существует несколько вариантов классификации БМКК. А. По химической природе.
Фенилалкиламины (верапамил).
Бензотиазепины (дилтиазем).
Дигидропиридины (нифедипин, низолдипин* 3 , амлодипин).
Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®).
Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности (табл. 10-14). Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®) избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.
Таблица 10-14. Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных БМКК
Б. Существует деление БМКК по длительности действия.
Короткодействующие препараты: верапамил, нифедипин, дил-тиазем.
Длительно действующие препараты: изоптин SR 240*, алтиазем РР*, адалат SR, амлодипин.
Недостатком БМКК короткого действия считают частое суточное колебание концентрации препарата в крови, следовательно, неустойчивый эффект. Длительно действующие препараты представлены двумя подгруппами.
Специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением короткодействующего препарата:
Ретард формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препарата из лекарственной формы (изоптин SR 240 * , алтиазем РР*);

Рапид-ретард формы с двухфазным высвобождением препарата (адалат CL*>);
Лекарственные терапевтические системы суточного действия (адалат GITS* 3).
Новые производные дигидропиридинов: нитрендипин, амлоди-пин и др.
Существует также деление БМКК по поколениям. В частности, к первому поколению относят короткодействующие препараты, а ко второму - длительно действующие ЛС.
Фармакокинетика блокаторов медленных кальциевых каналов
Фармакокинетические параметры основных БМКК представлены в табл. 10-15 и 10-16.
Таблица 10-15. Фармакокинетические параметры некоторых БМКК (часть 1)
Таблица 10-16. Фармакодинамические параметры некоторых БМКК (часть 2)
Фармакодинамика блокаторов медленных кальциевых каналов
Ионы кальция выполняют особую функцию в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении различных типов мышц неодинаково. Например, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, на 5% - внеклеточным «затравочным» кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, и сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенци-алзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N, P, R.
БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомы-шечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса (фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и снижению АД. Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. При этом фенилалкиламины и бензотиазепины нейтрализуют стимулирующее влияние катехо-ламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия, а применение дигидропиридинов (особенно короткого действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты этой группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Эти ЛС обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение митохондрий в кардиомиоцитах, увеличивают концентрацию АТФ, стимулируют коллатеральный кровоток в ише-мизированном миокарде. При АГ они вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ.
Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.
БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному действию.
Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.
Контроль за эффективностью и безопасностью БМКК
При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал PQ), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).
Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим ИМ. Не рекомендовано при гипертонических кризах принимать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II-III степени, в начале беременности и в период лактации.

Нежелательные лекарственные реакции
Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко. Основные НЛР разделяют на три группы.
Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, приливы у 7-10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5-15% больных, преходящая гипотония.
Влияние на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем - у 25% больных).
Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея, тошнота - у 3%).
Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.
Взаимодействия блокаторов медленных кальциевых каналов с другими лекарственными
средствами
Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 10-17.
Характеристика основных препаратов
Верапамил (Изоптин*) - производное фенилалкиламинов. Первый БМКК. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие, снижает потребность миокарда в кислороде путем уменьшения сократимости миокарда и ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Как антиаритмик эффективен при наджелудочковых аритмиях (подробнее см. главу 13).
Дилтиазем - производное бензотиазепинов. По фармакодинами-ческим свойствам дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Он снижает активность синусового узла и угнетает атриовентрикулярную проводимость в меньшей степени, чем верапамил, а на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) влияет меньше, чем нифедипин.
Дилтиазем подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - дезацетилдилтиазема, выводится почками, преимущественно в виде метаболитов и только 2-4% препарата экскретируется в неизмененном виде.

Препарат назначают при АГ, для профилактики приступов стенокардии, в том числе и вазоспастической (стенокардии Принцметала), над-желудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).
Препарат противопоказан при синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости.
Продолжение табл. 10-17
Окончание табл. 10-17
Нифедипин (Адалат*, Коринфар*) - производное дигидропириди-на. Снижает тонус коронарных и периферических сосудов и АД, увеличивает коронарный кровоток при атеросклеротической обструкции. Препарат обладает отрицательным инотропным действием, не влияет на проводимость в миокарде, не имеет противоаритмиче-ских свойств. При длительном приеме снижает частоту образования новых атеросклеротических повреждений коронарных сосудов, блокирует агрегацию тромбоцитов.
У пожилых пациентов препарата в 2 раза больше, чем у молодых. При сублингвальном применении действие начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Препарат менее липо-филен по сравнению с верапамилом и меньше проникает в ткани. Нифедипин подвергается биотрансформации в печени; неактивные метаболиты выводятся почками.
Назначение короткодействующих форм нифедипина приводит к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде, что существенно ограничивает его применение при гипертонической болезни и ИБС. Недостаток нифедипина заключается в малой длительности действия, а также в необходимости его многократного приема, что не только создает неудобства для больных, но и становится причиной значительного суточного колебания АД. Для длительного лечения АГ рекомендовано назначение ретард-форм нифедипина или дигидропиридиновых БМКК второго поколения.

Адалат SL * - лекарственная форма с двухфазным высвобождением нифедипина, содержащая микрогранулы быстровысвобождаю-щегося препарата (5 мг) и нифедипина замедленного высвобождения (15 мг). Результат такого сочетания - быстрое начало действия и увеличенная длительность терапевтического эффекта (до 8-10 ч).
Адалат GITS* 3 (GITS - gastrointestinal therapeutic system) - дли-тельнодействующие терапевтические системы. Подобные терапевтические системы основаны на выходе препарата из лекарственной формы под влиянием осмоса. GITS-система состоит из двух слоев: первый содержит препарат, а второй - полимерное осмотически-активное вещество. Такая двухслойная таблетка покрыта водопроницаемой нерастворимой мембраной, в которой со стороны препарата лазером пробито отверстие. При попадании системы в желудок вода, проникая через мембрану, превращает действующее вещество в суспензию, одновременно связываясь с осмотически-активным наполнителем. Наполнитель выталкивает суспензию нифедипина через лазерное отверстие с постоянной скоростью.
Длительность действия такого препарата - 24 ч. В данном случае из-за медленного развития вазодилатирующего эффекта симпатоа-дреналовая система активируется незначительно. При использовании пролонгированных препаратов концентрация норадреналина в крови практически не изменяется. Это позволяет существенно уменьшить выраженность рефлекторной тахикардии и ускорить обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В целом назначение пролонгированных препаратов позволяет уменьшить частоту возникновения
НЛР в 3-4 раза.
При приеме нифедипина могут развиваться аллергические реакции (высыпания на коже и лихорадка), нарушения сна, зрения. Очень редко отмечают гематологические нарушения (тромбоцитопению, лейкопению, анемию), аллергический гепатит, гингивит, депрессию и параноидальный синдром, обморок, временное нарушение функций печени. Для короткодействующего нифедипина характерны тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, колебания АД.

При назначении нифедипина в сочетании с сердечными гликози-дами дозу последних нужно уменьшить на 40-50%. Сочетание нифе-дипина с БАБ может провоцировать развитие гипотонии. Циметидин и дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.
Амлодипин (Норваск*) - длительнодействующий БМКК. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность - 60-80%. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 6-12 ч, стабильная концентрация в плазме достигается через 7-8 сут постоянного приема препарата. Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, T 1 / 2 - до 50 ч. При ИБС амлодипин можно назначать в качестве монотерапии и в сочетании с другими антиангинальными средствами. Возможно применение амлодипина при диастолической дисфункции миокарда.
Нитрендипин (Октидипин *) - длительно действующее производное дигидропиридина. Обладает гипотензивной и антиангинальной активностью. Биодоступность - 60-70%. T 1 / 2 -8-12 ч.
Фелодипин (Плендил*) - препарат с высокой вазоселективно-стью, в 7 раз превышающей таковую нифедипина. Оказывает умеренное диуретическое (натрийуретическое) действие. У препарата низкая биодоступность - 15%. Латентный период при внутривенном введении составляет 10-15 мин, при энтеральном - 45 мин.
10.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ α -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
Блокаторы α-адренергических рецепторов применяют для лечения АГ более 40 лет, в настоящее время их рассматривают как дополнительные препараты в сочетании с препаратами основных классов.
Классификация препаратов основана на их избирательности по отношению к различным рецепторам.
Неселективные α-адреноблокаторы: дигидрированные алкалоиды спорыньи, троподифен, фентоламин;

Селективные а 1 -адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразо-зин.
В настоящее время при АГ назначают селективные а 1 -адрено-блокаторы, которые при длительном применении по гипотензивному действию сопоставимы с тиазидными диуретиками, БАБ, БМКК и ИАПФ. Препараты, блокируя а 1 -адренорецепторы, снижают системное сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают липидный состав крови. Они существенно снижают концентрацию в крови общего ХС за счет ЛПНП и одновременно повышают концентрацию ЛПВП. Препараты повышают чувствительность тканей к инсулину и вызывают небольшое снижение концентрации глюкозы. Наличие большого количества а 1 -адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря позволяет назначать препараты больным с аденомой предстательной железы для улучшения мочеиспускания.
Празозин - селективный а 1 -адреноблокатор короткого действия, при приеме внутрь он быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность - 60%. Более 90% празозина связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч. T 1 / 2 -3-4 ч. Действие препарата начинается через 30-60 мин, длительность - 4-6 ч. Празозин подвергается биотрансформации в печени. 90% препарата и его метаболитов выводится через кишечник, остальная часть - через почки. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Для празозина характерен эффект «первой дозы» - резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, из-за этого его принимают лежа, особенно первый раз, а лечение начинают с малых доз (0,5-1 мг). Препарат вызывает постураль-ную гипотензию, слабость, сонливость, головокружение, головную боль. Из-за малой продолжительности действия и НЛР празозин

не получил широкого распространения для лечения гипертонической болезни.
Доксазозин (Кардура*) - длительно действующий а 1 -адрено-блокатор, не вызывает эффекта «первой дозы». Доксазозин почти полностью всасывается в ЖКТ. Пища замедляет всасывание препарата примерно на 1 ч. Биодоступность - 65-70%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3,5 ч после приема. T 1 / 2 -16-22 ч. Продолжительность действия - 18-36 ч. Доксазозин назначают 1 раз в сутки. При приеме препарата на ночь максимальный эффект наступает в период утреннего подъема АД, который связывают с циркадной активацией симпатоадреналовой системы. По данным многолетних клинических наблюдений, монотерапия доксазозином эффективна у 66% больных. Доксазозин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Препарат облегчает отхождение мочи у больных с аденомой предстательной железы. Для доксазозина характерны следующие НЛР: головокружение, слабость, сонливость, артериальная гипотония. При недостаточной эффективности доксазозин комбинируют с БМКК, БАБ, ИАПФ, мочегонными средствами.
Фентоламин - неселективный а-адреноблокатор. В основном показан при лечении гипертонических кризов, связанных с гиперпродукцией катехоламинов, например, у больных с феохромоцито-мой. Кроме того, фентоламин назначают с диагностической целью при подозрении на феохромоцитому. Фентоламин и другие неселективные а-адреноблокаторы в настоящее время не применяют для лечения АГ из-за частого развития ортостатической гипотензии, тахикардии, головокружения, слабости.
10.7. ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Мочегонные средства назначают при АГ давно, сначала их использовали как вспомогательные. В настоящее время тиазидные и тиази-доподобные диуретики считают препаратами выбора для длительного комбинированного лечения и монотерапии АГ.

Роль увеличения концентрации ионов натрия в плазме и сосудистой стенке в патогенезе гипертонии общеизвестна, и основное значение при лечении АГ имеют салуретики - препараты, механизм
которых связан с угнетением реабсорбции натрия и хлора. К ним относят производные бензотиадиазина и тиазидоподобные диуретики. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной АГ. В экстренных ситуациях, например при гипертоническом кризе, применяют «петлевые» диуретики: фуросемид и этакриновую кислоту. Иногда в качестве монотерапии назначают калийсберегаю-щие диуретики. Эта группа чаще выполняет вспомогательную функцию, их обычно назначают с тиазидными и петлевыми диуретиками для уменьшения потери калия.
Первоначальное снижение АД при назначении салуретиков связано с увеличением экскреции натрия, уменьшением объема плазмы и снижением сердечного выброса. Через 2 мес лечения диуретическое действие снижается, нормализуется сердечный выброс. Это связано с компенсаторным повышением концентрации ренина и альдо-стерона, которые препятствуют потере жидкости. Гипотензивное действие диуретиков на этом этапе объясняется снижением периферического сосудистого сопротивления, скорее всего из-за уменьшения концентрации ионов натрия в клетках гладких мышц сосудов. Диуретические средства снижают как систолическое, так и диасто-лическое АД, незначительно влияют на сердечный выброс.
При применении диуретиков в качестве средств, снижающих АД, следует учитывать продолжительность их действия (табл. 10-18) для обеспечения постоянства гипотензивного действия этих ЛС в течение всего дня.
Таблица 10-18. Продолжительность гипотензивного эффекта некоторых диуретиков

Применение мочегонных средств при АГ снижает вероятность развития ОНМК. Возможность развития инсульта и декомпенсации ХСН более выраженно снижается при длительном приеме сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 25 мг гидро-хлортиазида в сутки). При назначении тиазидных и тиазидоподоб-
ных диуретиков может снижаться скорость клубочковой фильтрации, и эти препараты (за исключением индапамида) не рекомендовано применять в качестве монотерапии у больных с нарушениями функций почек. Тиазидные диуретики нежелательно назначать для длительной монотерапии АГ у больных инсулинозависимым СД. По данным различных исследований, применение тиазидных диуретиков у таких больных существенно повышает их смертность. При лечении АГ у больных с инсулинонезависимым СД назначение тиазидных диуретиков допустимо в небольших дозах (не более 25 мг гидрохлор-тиазида или клопамида в сутки). Диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В качестве монотерапии тиазидные и тиази-доподобные диуретики назначают в низких дозах. Увеличение дозы диуретика приводит к усилению гипотензивного эффекта, но и увеличивает риск НЛР. Мочегонные средства усиливают гипотензивное действие БАБ, ИАПФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов.
10.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ
ЛС центрального действия снижают активность сосудодвигатель-ного центра продолговатого мозга, в настоящее время их назначают как дополнительные средства для лечения АГ.
Клонидин (Гемитон*®, клофелин*) - производное имидазолина, стимулятор центральных а 2 -адрено- и ^-рецепторов. Не рекомендован для постоянного применения, за исключением случаев рефрактерной к лечению или злокачественной АГ.
Фармакокинетика клонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме внутрь действие препарата наступает через 30-60 мин, внутривенном введении - 3-6 мин. При энтеральном применении максимальная концентрация в крови регистрируется через 3-5 ч, T 1 / 2 -12-16 ч, при нарушении функций почек увеличивается до 41 ч. Клонидин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов.

Фармакодинамика клонидина. Препарат стимулирует рецепторы ядер солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к угнетению нейронов сосудодвигательного центра и снижению симпатической иннервации. Гипотензивное действие препарата обусловлено снижением сердечного выброса и ОПСС. При внутривенном введении препара-
та гипотензивному действию может предшествовать кратковременное повышение АД из-за стимуляции а 2 -адренорецепторов сосудов.
НЛР. При прекращении приема препарата возникает синдром «отмены» - резкое повышение АД. Клонидин оказывает седативное и гипногенное действие, потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств, депрессантов. При сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами происходит повышение АД. Препарат снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.
Противопоказания. Клонидин противопоказан при атеросклерозе сосудов головного мозга, депрессии, декомпенсации ХСН, а также пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.
Метилдопа (Допегит*) превращается в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а 2 -адренорецепторы в солитар-ном тракте.
Фармакокинетика метилдопы. При приеме внутрь всасывается 20-50% препарата. Максимальное гипотензивное действие развивается через 4-6 ч, длительность действия - до 24 ч, связывание с белками плазмы - 20%. Подвергается биотрансформации в печени, выводится почками.
Фармакодинамика метилдопы. Опосредованное снижение активности сосудодвигательного центра приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. На сердечную деятельность препарат оказывает незначительное влияние. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Оказывает небольшое седативное действие. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния препарата на плод, благодаря чему метилдопу можно рассматривать как препарат выбора при лечении АГ у беременных.

НЛР. Метилдопа может вызывать сонливость, сухость во рту, задержку ионов натрия и воды, редко - агранулоцитоз, миокардит, гемолитическую анемию. Метилдопу не комбинируют с трицикли-ческими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами из-за возможности повышения АД.
Моксонидин (Физиотенз*) - агонист ^-рецепторов.
Фармакокинетика моксонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и обладает высокой биодоступностью (88%). Максимальную концентрацию в крови регистрируют через 0,5-3 ч. 90% препарата выводится почками, в основном (70%) в неизмененном виде. Несмотря на короткий T 1 / 2 (около 3 ч), он контролирует АД в течение суток.
Фармакодинамика. Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению периферического сопротивления сосудов. Моксонидин эффективен в качестве монотерапии АГ. Он более безопасен, чем клонидин, пропранолол, каптоприл, нифедипин. Седативный эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов центрального действия.
НЛР. Моксонидин может вызывать утомляемость, головные боли, головокружение, нарушения сна.
Противопоказания к применению препарата - синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II и III степени, выраженная брадикар-дия, тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия.
Взаимодействие моксонидина с другими ЛС. Сочетание моксониди-на с другими гипотензивными средствами усиливает их антигипер-тензивный эффект. Препарат потенцирует эффекты ЛС, угнетающих ЦНС, - этанола, транквилизаторов, барбитуратов.
10.9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Вазодилататоры для лечения АГ представлены препаратами двух групп: с преимущественным действием на артерии (гидралазин, минок-сидил) и смешанным действием (нитропруссид натрия) - табл. 10-19. Артериолярные вазодилататоры расширяют резистивные сосуды (арте-риолы и мелкие артерии) и снижают ОПСС. При этом происходит рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличивается актив-

Таблица 10-19. Эффекты вазодилататоров
ность симпатоадреналовой системы и секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды. Вазодилататоры смешанного действия вызывают еще и расширение емкостных сосудов (венул, мелких вен) с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.
Гидралазин из-за большого количества НЛР (тахикардия, боли в области сердца, покраснение лица, головная боль, волчаночнопо-добный синдром) назначают редко и только в виде готовых сочетаний препаратов (адельфан-эзидрекс *). Он противопоказан при язве желудка, аутоиммунных процессах.
Диазоксид - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Влияние на калиевые каналы приводит к гиперполяризации мембраны мышечных клеток, что снижает поступление внутрь ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Препарат назначают внутривенно при гипертоническом кризе. Длительность действия - примерно 3 ч. Нежелательными реакциями при применении считают гипергликемию, ишемию мозга или миокарда. Препарат противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения, в остром периоде ИМ.
Миноксидил (Регейн *) - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. T 1 / 2 - 4 ч. Миноксидил принимают внутрь 2 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу. При местном применении вызывает активный рост волос, что можно использовать для лечения облысения.
Нитропруссид натрия - смешанный артериовенозный вазодила-татор. Гипотензивное действие связано с освобождением из молекулы препарата окиси азота, которая действует аналогично эндогенному эндотелий-расслабляющему фактору. Таким образом, его механизм действия схож с нитроглицерином. Нитропруссид натрия вызывает увеличение ЧСС, не увеличивая сердечного выброса. Однако при снижении сократительной функции ЛЖ препарат увеличивает сердечный выброс и его можно назначать при сердечной недостаточности и отеке легких. Нитропруссид натрия назначают внутривенно из-за того, что при приеме внутрь он не оказывает гипотензивного действия. При внутривенном введении латентный период препарата - 1-5 мин, после окончания введения действует еще 10-15 мин. Натрия нитропруссид применяют при гипертонических кризах, острой лево-желудочковой недостаточности. Из НЛР отмечают головную боль, беспокойство, тахикардию.

10.10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ИНГИБИТОРА РЕНИНА
В настоящее время прошел клинические исследования и зарегистрирован во многих странах мира, в том числе и в РФ, первый селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью, - алискирен.
Алискирен (Расилез *) действует, связываясь с активным сайтом молекулы ренина, тем самым предотвращая связывание ренина с ангиотензиногеном и блокируя образование ангиотензина I, предшественника ангиотензина II. Оптимальная начальная доза алиски-рена - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. При мягкой и умеренной АГ алискирен можно назначать в качестве монотерапии 1 раз в сутки, обеспечивая достоверное дозо-зависимое снижение АД. Антигипертензивный эффект алискирена сохраняется в течение более чем 24 ч после приема.
Алискирен обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертензивными препаратами других групп. Его анти-гипертензивный эффект усиливается при совместном назначении с ИАПФ, БРА, БМКК или диуретиками. Кроме того, в трех исследованиях были продемонстрированы дополнительные кардиопротектив-ные и нефропротективные свойства препарата. Добавление алискирена к стандартному лечению пациентов с АГ и ХСН приводит к достоверно большему снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркер тяжести сердечной недостаточности). Алискирен уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с АГ сопоставимо с лозартаном, а при добавлении к лозартану обеспечивает дополнительное уменьшение соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо у пациентов с АГ, СД и нефропатией, что свидетельствует о выраженных нефропротективных свойствах препарата. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

10.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
СИМПАТОЛИТИКОВ
В современной кардиологической практике данные ЛС используют редко. К симпатолитикам относят резерпин, гуанетидин. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинапти-
чески. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют.
Резерпин - алкалоид раувольфии. Препарат нарушает депонирование норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Резерпин уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Гипотензивный эффект резерпина при приеме внутрь развивается постепенно в течение 7-10 сут, после внутривенного введения препарата - в течение 2-4 ч. Резерпин оказывает гипотензивное действие только у 25% больных, даже в условиях «мягкой» гипертензии.
НЛР: сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея, брадикар-дия, бронхоспазм. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме. При длительном приеме возможно развитие лекарственного паркинсонизма.
Для лечения АГ до сих пор применяют официнальные комбинации ЛС, содержащих симпатолитики: резерпин, гидралазин и гидрохлор-тиазид; резерпин, дигидралазин®, гидрохлортиазид, калия хлорид; резерпин, а-адреноблокаторы - дигидроэргокристин и клопамид.
Гуанетидин нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату медиатора симпатическими окончаниями. Снижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса и снижением ОПСС. Биодоступность препарата - 50%. T 1 / 2 - около 5 сут.
НЛР: препарат вызывает постуральную гипотензию, резкую бра-дикардию, задержку в организме натрия и воды, головокружение, слабость, отек слизистой оболочки носа, диарею.

Противопоказания: выраженный атеросклероз, ОНМК, ИМ, почечная недостаточность, феохромоцитома.
10.12. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО КРИЗА
ГК - это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого снижения АД для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней.
Гипертонические кризы подразделяют на две большие группы - осложненные (жизнеугрожающие) и неосложненные (нежизнеугро-жающие).
ГК считают осложненным в следующих случаях:
Гипертоническая энцефалопатия;
ОНМК;
Острый коронарный синдром (ОКС);
Острая левожелудочковая недостаточность;
Расслаивающая аневризма аорты;
ГК при феохромоцитоме;
Преэклампсия или эклампсия;
Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или травмой головного мозга;
АГ у больных в послеоперационном периоде и при угрозе кровотечения;
ГК на фоне приема амфетаминов, кокаина и других препаратов. В большинстве случаев ГК развивается при систолическом
АД >180 мм рт. ст. и /или диастолическом АД >120 мм рт. ст., но возможно развитие этого неотложного состояния и при менее выраженном повышении АД. Всем больным с ГК требуется быстрое снижение АД.
ГК, как правило, сопровождается выраженной головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, ощущением жара, потливостью, сердцебиением, чувством нехватки воздуха. Особенно выраженное повышение АД может привести к развитию гипертонической энцефалопатии (сонливости, оглушенности, нарушению мозгового кровообращения) или развитию острой левожелудочковой недостаточности (отеку легких).
ГК требует неотложного лечения, так как резкое повышение АД создает угрозу нарушения мозгового кровообращения и развития острой сердечной недостаточности.

При неосложненном ГК возможно внутривенное или сублинг-вальное введение и прием антигипертензивных ЛС внутрь (в зависимости от выраженности повышения АД и симптомов). Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 ч, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24-48 ч) от начала лечения. Вводят препараты с относительно быстрым и коротким действием внутрь или сублингвально: каптоприл (25-50 мг), клонидин (0,1-0,2 мг), ранее применяли нифедипин (10-20 мг) и нитроглицерин (0,5 мг). Прием этих ЛС больной может осуществлять самостоятельно, используя инструкции лечащего врача. Однако следует помнить, что при сублингвальном приеме клонидина, нифедипина, каптоприла возможны резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения особенно у пожилых больных.
Лечение пациентов с осложненным ГК проводят в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического, неврологического или терапевтического отделения.
Применяют следующие препараты для лечения ГК (табл. 10-20):
Вазодилататоры:
Эналаприл (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);
Нитроглицерин в дозе 5-100 мкг/мин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности ЛЖ);
Нитропруссид натрия 0,5-10 мкг/кг в минуту (препарат выбора при гипертонической энцефалопатии, но следует учесть, что он может повышать внутричерепное давление).
БАБ.
Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому).
Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ).
Нейролептики (дроперидол).
Ганглиоблокаторы (пентамин).
Таблица 10-20. Основные препараты, применяемые для купирования гипертонических кризов, в зависимости от поражения органов-мишеней

При лечении пациентов с ГК следует помнить, что быстрое снижение АД может провоцировать развитие недостаточности мозгового кровообращения или другие опасные осложнения.
При впервые выявленном неосложненном ГК у больных с неясным генезом АГ, при некупирующемся ГК, частых повторных кризах показана госпитализация в кардиологическое или терапевтическое отделение стационара.
10.13. РЕФРАКТЕРНАЯ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Согласно современным национальным рекомендациям, рефрактерной или резистентной к лечению считают АГ, при которой назначенное лечение (изменение образа жизни и рациональное комбинированное антигипертензивное лечение с назначением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретики) не приводит к достаточному снижению АД и достижению его целевого уровня. В таких случаях показано детальное обследование органов-мишеней - при рефрактерной АГ в них часто наблюдаются выраженные изменения. Необходимо исключить вторичные формы АГ, которые становятся причиной рефрактерности к лечению. Неадекватные дозы ЛС и их нерациональные сочетания также могут привести к недостаточному снижению АД. Рефрактерность АГ может быть связана с псевдогипертензией, например «гипертонией белого халата» или использованием несоответствующей по размеру манжеты.
Основные причины рефрактерной АГ
Отсутствие приверженности лечению (несоблюдение режима приема и доз назначенных препаратов).
Перегрузка объемом, обусловленная следующими причинами: избыточное потребление поваренной соли, неадекватное лечение диуретиками, прогрессирование ХПН, гиперальдостеронизм.

Продолжающийся прием ЛС, повышающих АД или снижающих эффективность лечения (глюкокортикоиды, НПВС).
Недиагностированные вторичные формы АГ.
Нелеченый синдром обструктивного ночного апноэ.
Тяжелое поражение органов-мишеней.
Тщательный анализ всех возможных причин рефрактерной АГ способствует рациональному выбору антигипертензивного лечения. Для контроля АД при рефрактерной АГ может потребоваться назначение более трех антигипертензивных препаратов.
Проблема сочетания трех препаратов и более еще недостаточно изучена, поскольку нет результатов рандомизированных, контролируемых, клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных ЛС. Однако у многих пациентов, в том
числе у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех препаратов и более можно достичь целевого уровня АД.
БРА + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;
ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;
БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
БРА + диуретик + БАБ; ИАПФ + диуретик + БАБ;
Дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ. Злокачественная АГ встречается редко. При злокачественной АГ
наблюдается крайне высокое АД (>180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений сосудистой стенки (фибриноидный некроз), что приводит к кровоизлияниям и /или отеку соска зрительного нерва, ишемии тканей и нарушению функций различных органов. Переход АГ в злокачественную форму возможен при всех ее формах, но чаще это происходит у пациентов с вторичной или тяжелой АГ. В развитии злокачественной АГ принимают участие различные нейро-гормональные системы. Активация их деятельности увеличивает экскрецию натрия, гиповолемию, а также повреждает эндотелий и вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Все эти изменения сопровождаются продолжающимся выбросом в кровяное русло вазоконстрикторов и еще большим повышением АД. Синдром злокачественной АГ обычно сопровождается симптомами со стороны ЦНС, прогрессированием ХПН, ухудшением зрения, снижением массы тела, изменениями реологических свойств крови, вплоть до развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или гемолитической анемии. Эффективное и своевременное лечение улучшает прогноз, тогда как при его отсутствии 50% пациентов умирают в течение года.

Наличие злокачественной АГ оценивается как тяжелое состояние и требует снижения диастолического АД до 100-110 мм рт. ст. в течение 24 ч. Пациентам со злокачественной АГ показано лечение тремя антигипертензивными препаратами и более. Следует помнить о возможности избыточного выведения из организма натрия, особенно при назначении диуретиков, что сопровождается дальнейшей активацией РААС и повышением АД. Пациента со злокачественной АГ необходимо тщательно обследовать на предмет наличия вторичной АГ.
10.14. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, принципы лечения пожилых больных такие же, как в общей популяции. Лечение следует начинать с изменения образа жизни. Ограничение потребления поваренной соли и снижение массы тела у этой категории больных оказывают существенный антигипертензивный эффект. Для медикаментозного лечения можно применять ЛС разных классов: тиазидные диуретики, БМКК, БАБ, ИАПФ и БРА. У большинства пожилых пациентов имеются другие факторы риска, сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при выборе ЛС первого ряда.
В целом, как свидетельствуют результаты завершенных крупномасштабных исследований, при лечении АГ в пожилом возрасте наиболее эффективны тиазидные диуретики, БМКК и БРА. Начальная доза антигипертензивных препаратов у некоторых пожилых пациентов может быть снижена; вместе с тем большинству больных этой категории требуется назначение стандартных доз для достижения целевого АД. Пожилым пациентам необходима особая осторожность при назначении и титровании дозы антигипертензивных ЛС из-за большего риска развития побочных эффектов. При этом особое внимание следует обратить на возможность развития ортостатиче-ской гипотонии и измерять АД также и в положении стоя.

Целевой уровень систолического АД должен быть менее 140 мм рт. ст., и для его достижения часто требуется сочетание двух антиги-пертензивных препаратов и более. Оптимальная величина диастоли-ческого АД у пожилых больных точно не определена, но, по результатам анализа ряда исследований, его снижение менее 70 мм рт. ст. и особенно менее 60 мм рт. ст. ухудшает прогноз заболевания.
10.15. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
У БЕРЕМЕННЫХ
АГ и связанные с ней осложнения до настоящего времени остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденных. Цель лечения беременных с АГ - предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды.
Целевой уровень АД для беременных составляет менее 140/90 мм рт. ст., но следует избегать эпизодов гипотонии, предотвращая нарушения плацентарного кровотока. Немедикаментозное лечение целесообразно при АД - 140-149/90-94 мм рт. ст. и активном наблюдении. Следует ограничить физическую активность; данных о целесообразности ограничения потребления соли у беременных недостаточно. Снижение массы тела во время беременности не рекомендуют даже пациенткам с ожирением. У женщин с длительно существующей АГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, во время беременности антигипертензивное лечение необходимо продолжить. Женщины, у которых АД хорошо контролировалось до беременности, могут принимать те же препараты, за исключением ИАПФ и БРА. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и /или дальнейшее развитие ребенка. Таким образом, спектр ЛС, используемых при беременности, ограничен. Препаратами первой линии считают метилдопу, дигидропиридиновые БМКК (нифедипин) и кардиоселективные БАБ. В качестве дополнительных препаратов для комбинированного лечения возможно назначение диуретиков (гипотиазид). Противопоказано назначение ИАПФ, БРА и препаратов раувольфии из-за возможного проявления пороков развития и гибели плода. Следует воздержаться от назначения малоизученных при беременности ЛС, таких, как индапамид и агонисты имидазолиновых рецепторов.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, систолическое АД >170 и диастоличе-ское АД >110 мм рт. ст. у беременной расценивают как неотложное состояние, требующее госпитализации. Главное правило при лечении ГК - осторожное и контролируемое снижение АД не более 20% от исходного. Внутрь назначают метилдопу или нифедипин; при неэффективности возможно кратковременное назначение нитропруссида натрия или гидралазина. Для лечения преэклампсии с отеком легких препаратом выбора считают нитроглицерин. Его введение возможно на протяжении не более 4 ч, из-за отрицательного воздействия на плод и риска развития отека мозга у матери. Применение диуретиков не оправдано - при преэклампсии уменьшается ОЦК.
10.16. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ПАЦИЕНТОВ
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ
Сочетание СД и АГ заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микро-и макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропа-тию, ОНМК, ИБС, ИМ, ХСН, заболевания периферических сосудов, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности.
Мероприятия по изменению образа жизни, особенно соблюдение низкокалорийной диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления поваренной соли, должны быть максимально использованы из-за того, что ожирение имеет большое значение в прогрессировании СД II типа. Уменьшение массы тела пациентов с АГ и СД помогает дополнительно снизить АД и увеличить чувствительность тканей к инсулину. Антигипертензивное лечение у больных АГ и СД необходимо начинать при высоком нормальном АД.
Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, для больных СД установлен целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. При высоком нормальном АД возможно достижение его целевого уровня на фоне монотерапии. Остальным пациентам, как правило, необходимо комбинированное назначение двух ЛС и более. Препаратами первого ряда считают БРА или ИАПФ, что обусловлено их наилучшим нефропротективным эффектом. В качестве комбинированного лечения к ним целесообразно добавить БМКК, агонисты имидазолиновых рецепторов, тиазидные диуретики в низких дозах, небиволол или карведилол. Доказана также эффективность лечения фиксированным сочетанием периндоприла с индапа-мидом у больных СД II типа для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Учитывая больший риск возникновения ортостатической гипотонии, необходимо дополнительно измерять АД в положении стоя. При лечении больных АГ и СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента факторы риска.

Наличие диабетической нефропатии, в частности микроальбуминурии, у больных АГ связано с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для коррекции нефропатии необходим строгий контроль АД на уровне <130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.
Метаболический синдром (МС) подробно рассматривается в главе 16.
Согласно современным международным и национальным рекомендациям, основа лечения пациента с МС - немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания и повышение физической активности - формирование здорового образа жизни. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии показаний возможна медикаментозная или хирургическая коррекция массы тела. Обязательной считают коррекцию имеющихся нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена.
Выбор тактики ведения больных с МС индивидуален и зависит от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо немедленно назначить антигипертензивные препараты и проводить лечение, направленное на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии.
При выборе препарата необходимо учитывать его влияние на углеводный и липидный обмены. Преимуществом должны пользоваться метаболически нейтральные ЛС. Препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с МС считают БРА или ИАПФ, для которых доказаны метаболическая нейтральность и органопротективное действие. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД к ним целесообразно присоединять БМКК или агонисты имидазолиновых рецепторов. Доказано, что эти сочетания хорошо снижают АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени и снижают риск развития СД.

Без отчетливых показаний больным АГ и МС не следует назначать БАБ, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмены. Исключением можно считать небиволол и карведилол, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами, а также высокоселективный бисопролол. Эти препараты можно рекомендовать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения.
Тиазидные или петлевые диуретики также можно назначать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения с БРА или ИАПФ. Наиболее безопасным мочегонным препаратом считают тиазидоподобный диуретик индапамид. Пациентам с АГ при наличии метаболических нарушений следует избегать сочетания БАБ
и диуретиков из-за того, что оба препарата неблагоприятно влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
Таким образом, при коррекции АГ у больных с МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важное требование при выборе гипотензивной терапии - отсутствие отрицательного метаболического действия препарата.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Гипертоническая болезнь (ГБ) – хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия (АГ), не связанная с патологическими процессами, при которых повышение АД обусловлено известными причинами.

Термин "гипертоническая болезнь" предложен русским ученым Г. Ф. Лангом и соответствует употребляемому в других странах понятию "эссепциальная артериальная гипертензия".

Исторический экскурс

Ланг Георгий Федорович (1875–1948) – советский врач-терапевт, академик АМН СССР (1945), ректор 1-го Ленинградского медицинского института (1928– 1930), основатель и первый редактор журнала "Терапевтический архив". Является автором учения о гипертонической болезни как неврозе высших центров регуляции сосудистого тонуса и разработчиком системы профилактики при этом заболевании.

Симптоматические артериальные гипертензии являются симптомом ряда других заболеваний: заболеваний почек (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит), патологии сосудов почек, некоторых эндокринных заболеваний (первичный гиперальдостеронизм или синдром Кона, синдром и болезнь Кушинга, феохромоцитома), гемодинамических нарушений (коарктация аорты, недостаточность аортального клапана).

ГБ составляет 70–80% случаев гипертензивных состояний, чаще встречается у пожилых людей, является одной из основных причин инвалидности и смертности у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС).

Этиология

ГБ возникает чаще у лиц, работа которых связана с чрезмерным нервным напряжением.

Основными факторами риска (ФР) развития ГБ считаются наследственность (семейный анамнез ранних ССЗ), возраст у мужчин старше 55 лет, у женщин – более 65 лет, курение, стресс; дислипопротеинемия (ДЛП): общий холестерин (ХС) > 6,5 ммоль/л (> 250 мг/дл), или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 4,0 ммоль/л (> 155 мг/дл), или ХС липопротеинов высокой плотности ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (48 мг/дл) для женщин; абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см для мужчин или > 88 см для женщин); С-реактивный белок (> 1 мг/дл); нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет (СД); малоподвижный образ жизни; повышение уровня фибриногена.

Патогенез

Нарушение деятельности высших центров нейрогуморальной регуляции АД проявляется формированием застойного возбуждения в гипоталамической области и коре больших полушарий, повышением тонуса симпатической нервной системы (СНС). На начальных стадиях это приводит к повышению минутного выброса сердца (гипердинамическая стадия гипертензии), увеличению секреции ренин-ангиотензин-альдостерона, а как следствие, повышению сосудистого тонуса, накоплению натрия в сосудистой стенке, отеку сосудистой стенки. Одновременное нарушение депрессорных механизмов приводит к стабилизации повышенного уровня АД. ГБ повышает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инсульта и острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Схема строения системы кровообращения, подвергающейся воздействию патогенетических факторов развития ГБ, представлена на рис. 4.2.

Рис. 4.2.

Клиническая картина

Основным, нередко единственным симптомом заболевания является повышение АД. Признаками повышения АД могут быть головные боли преимущественно затылочной локализации, головокружение, "мелькание мушек" перед глазами, сердцебиения, колющие боли в области сердца.

Оптимальным является АД на уровне: АД систолическое (АДс) – 120 мм рт. ст., АД диастолическое (АДд) – 80 мм рт. ст., нормальным – ниже 130 и 85 мм рт. ст., высоким – 130–139 и 85–89 мм рт. ст.

АГ 1-й степени (мягкая): 140–159 и 90–99 мм рт. ст.; 2-й степени (умеренная): 160–179 и 100–109 мм рт. ст.; 3-й степени (тяжелая): более 180 и 110 мм рт. ст.

Степень АГ устанавливается в случае впервые диагностированной АГ. Термин "степень" предпочтительнее термина "стадия", поскольку последнее понятие подразумевает прогрессирование во времени.

Прогноз больных АГ и решение о дальнейшей тактике лечения зависят не только от уровня АД. Не меньшее значение имеет наличие сопутствующих факторов риска.

Влияет на прогноз поражение органов-мишеней (ПОМ): гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), протеинурия и (или) креатинемия 1,2-2,0 мг/дл, генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки.

Наличие ассоциированных (сопутствующих) клинических состояний (АКСО) серьезно отражается на течении болезни. К ним относятся следующие. Цереброваскулярные заболевания – ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака. Заболевания сердца – инфаркт миокарда, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Заболевания почек: диабетическая нефропатия; почечная недостаточность (сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (> 1,5 мг/дл) для мужчин или > 124 мкмоль/л (> 1,4 мг/дл) для женщин); микроальбуминурия (МАУ), протеинурия (> 300 мг в сутки).

Сосудистые заболевания – расслаивающая аневризма аорты, симптоматические поражения переферических артерий, гипертоническая ретинопатия вплоть до отека соска зрительного нерва.

Сопутствующие заболевания (СЗ) – нарушение толерантности к глюкозе (ШТ), сахарный диабет (СД) – глюкоза плазмы крови натощак > 7 ммоль/л (126 мг/дл); глюкоза плазмы крови после еды или через 2 ч после приема 75 г глюкозы >11 ммоль/л (198 мг/дл), метаболический синдром (МС).

Экспертами ВОЗ предложена стратификация риска возникновения осложнений (табл. 4.1) по четырем категориям (низкий, средний, высокий и очень высокий). Риск в каждой категории рассчитан, исходя из данных об усредненном за 10 лет риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 4.1

Стратификация риска у больных АГ

ФР, ПОМ и СЗ

АД, мм рт. ст.

АГ 1-й степени, 140-159/90-99

АГ 2-й степени, 160-179/100-109

АГ 3-й степени, ≥ 180/110

Низкий риск

Средний риск

Высокий риск

Средний риск

Очень высокий риск

≥ 3 ФР, ПОМ, МС ши СД

Высокий риск

Высокий риск

Очень высокий риск

Очень высокий риск

Основной целью лечения больного ГБ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все обратимые факторы риска, такие как курение, высокий уровень холестерина и диабет, соответствующее лечение сопутствующих заболеваний, коррекцию повышенного ЛД.

отказ от курения;

снижение и (или) нормализация массы тела;

снижение потребления алкогольных напитков до менее 30 г алкоголя в сутки у мужчин и менее 20 г алкоголя в сутки у женщин;

увеличение физических нагрузок (регулярные аэробные физические нагрузки по 30–40 мин не менее 4 раз в неделю);

снижение потребления поваренной соли до 5 г в сутки;

комплексное изменение режима питания (увеличение употребления растительной пищи, уменьшение употребления насыщенных жиров, увеличение в рационе калия, содержащегося в овощах, фруктах, и магния, содержащегося в молочных продуктах).

Интенсивность медикаментозного лечения прямо пропорциональна уровню риска тяжелых сердечно-сосудистых поражений.

Целевым уровнем АД является уровень менее 140 и 90 мм рт. ст. Достижение целевого АД должно быть постепенным и хорошо переносимым.

Бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – наиболее часто применяемые группы препаратов при АГ. Блокаторы рецепторов ангиотензина иначе называют антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА). В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии (табл. 4.2) могут использоваться альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина.

Согласно классическим представлениям ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Доказано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления, синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Он реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ,- и АТ2-рецепторов приводит к противоположным результатам. ΑΤ,-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинr-фактора. Физиологическая роль АТ3-, АТ4- и АТx.-рецепторов продолжает изучаться. Подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца и гипертрофии левого желудочка, которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса. Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировав ни артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклеротического повреждения сосудов, диабетической и недиабетической нефропатий, ангиопатий при сахарном диабете, эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях.

Таблица 4.2

Показания и противопоказания к выбору препаратов

Группа препаратов

Показания

Абсолютные противопоказания

Относительные противопоказания

Атенолол

Метопролол

Бетаксолол

Лабеталол

Небиволол

Пиндолол

Пропранолол

Талинолол

Окспренолол

Карведилол

Перенесенный ОИМ

Тахиаритмии

Глаукома

Атриовентрикулярная блокада 2–3-й степени, БА

Заболевания периферических артерий, МС, спортсмены и физически активные пациенты, ХОБЛ

Эналаприл

Каптоприл

Хинаприл

Лизиноприл

Периндоприл

Фозиноприл

Дисфункция ЛЖ ИБС

Диабетическая нефропатия

Недиабетическая нефропатия

Атеросклероз сонных артерий

Протеинурия/МАУ Мерцательная аритмия

Беременность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, ангионевротический отек

Гиперкалиемия

Валсартан

Ирбесартан

Кандесартан

Телмисартан

Эпросартан

Перенесенный ИМ Диабетическая нефропатия

Протеинурия/МАУ

Мерцательная аритмия МС

Кашель при приеме ИАПФ

Беременность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий

АК (дигидро-

пиридиновые)

Нифедипин

Амлодипин

Никардипин

ИСАГ (пожилые)

Атеросклероз сонных и коронарных артерий Беременность

Тахиаритмии,

АК (верапамил/дилтиазем)

Атеросклероз сонных артерий

Атриовентрикулярные тахиаритмии

Атриовентрикулярная блокада 2–3-й степени, ХСН

Диуретики

тиазидные/тиазидоподобные

Гидрохлоротиазид

Клопамид

Индапамид

ИСАГ (пожилые)

мс, нтг, длп, беременность

Диуретики (антагонисты альдостерона)

Спиронолактон

Эплеренон

Перенесенный ИМ

Гиперкалиемия

Диуретики петлевые

Фуросемид

Торасемид

Этакриновая кислота

Конечная стадия ХПН

Гипокалиемия

Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и локализация действия ряда гипотензивных средств проиллюстрированы на рис. 4.3.

Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К. [и др.]. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М., 2009.

В зависимости от степени повышения диастолического ("нижнего") артериального давления гипертонию можно подразделить на мягкую (90-105 мм рт. ст.), умеренную (106-114 мм рт. ст.) и тяжелую (более 115 мм рт. ст.). При мягкой гипертонии применение гипотензивных средств не всегда обязательно. Соблюдение больным рекомендации по ограничению в рационе соли, снижению избыточной массы тела, двигательной активности, отказу от курения и других вредных привычек уже приводит к снижению артериального давления.

Хороший эффект при лабильной, невысокой гипертонии дает применение транквилизаторов и седативных средств, в том числе отваров и настоек валерианы, пустырника, астрагала, мяты перечной.

Основной принцип лечения больных гипертонической болезнью заключается в последовательном (ступенеобразном) использовании препаратов основных групп: диуретиков, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, вазодилататоров и ингибиторов АПФ.

Монотерапия считается неуспешной, если при постепенном наращивании дозы препарата удовлетворительного эффекта не достигается. Исключение - диуретики, при применении которых эффект от дозы не зависит.

Основой гипотензивной терапии считают диуретики, особенно в тех случаях, когда задержка жидкости в организме - ведущий механизм раз вития гипертензии. Поскольку диуретики устраняют основные гемодинамические сдвиги, наблюдаемые при гипертонии (вызывая незначительное снижение сердечного выброса, падение периферического и почечного сосудистого сопротивления), эти средства обоснованно считают препарата ми первой ступени. У половины больных гипертонической болезнью они способны снизить диастолическое давление ниже 90 мм рт. ст.

Но в последние годы в связи со значительным числом побочных эффектов от применения диуретиков в качестве препаратов первой ступени специалисты предлагают использовать лекарственные средства других групп, в том числе более эффективные, чем мочегонные, - бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, празозин. Монотерапия этими препаратами в эффективных дозах имеет несомненное преимущество перед комбинированной терапией, поскольку дает меньше побочных явлений, связанных с взаимодействием двух или трех лекарств, оказывает меньшее неблагоприятное воздействие на сердечно сосудистую систему и метаболический профиль.

Алгоритм индивидуализации гипотензивной терапии

В качестве гипотензивных препаратов первой ступени все шире используют антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин), а также каптоприл (капотен) и другие ингибиторы АПФ.

При неэффективности монотерапии одним из перечисленных препаратов переходят ко второй ступени лечения артериальной гипертонии, при которой используются комбинации двух гипотензивных средств с раз личным механизмом действия.

Выбор препаратов второй ступени делают на основании их индивидуальной переносимости при наименьшем числе побочных эффектов. Наиболее удачно сочетание диуретиков с бета-адреноблокаторами (последние, даже при самостоятельном приеме, способны понижать диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. у 80% больных артериальной гипертонией и дают наименьшее количество побочных реакций).

Больным, которые не могут принимать бета-адреноблокаторы, назначают антагонисты кальция или ингибиторы АПФ, реже периферические вазодилататоры.

На второй ступени эффективна комбинация бета-адреноблокатора и празозина (или доксазозина), атенолола (или метопролола) с нифедипином или другими дигидропиридинами.

На третьей ступени к диуретикам присоединяют либо каптоприл, либо метилдопу. Эффективна комбинация, состоящая из диуретика, бета-адреноблокатора и альфа-адреноблокатора (празозина или доксазозина). При лечении гипертонической болезни с сопутствующими заболеваниями необходимо индивидуально подходить к назначению ряда препаратов.

* Больным диабетом и тяжелыми дислипопротеидемиями нельзя назначать диуретические средства и бета-адреноблокаторы. Следует отдавать предпочтение альфа-адреноблокаторам, ингибиторам АПФ и антагонистам кальция.

* Больным с бронхиальной астмой и бронхообструктивными заболеваниями легких противопоказаны неселективные и большие дозы селективных бета-адреноблокаторов, поскольку при их применении возникают явления бронхообструкции.

* Для страдающих стенокардией препаратами первого ряда являются бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

* Перенесшим инфаркт миокарда наиболее показаны бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ (последние предупреждают развитие сердечной недостаточности).

* Гипертоникам с сердечной недостаточностью лучше назначать диуретики и ингибиторы АПФ. Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция применять в этом случае не следует. Альфа-адреноблокаторы оказывают непостоянный эффект.

* Больным с цереброваскулярной недостаточностью препаратами первого ряда должны быть антагонисты кальция, благоприятно воздействующие на мозговое кровообращение. Альфа-адреноблокаторы в этом случае не применяются.

* Больным с артериальной гипертонией и хронической почечной не достаточностью следует использовать ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и петлевые диуретики. Остальные препараты или не оказывают эффекта, или накапливаются в организме, ухудшая функцию почек.

* Пожилым больным показаны диуретики.

* Молодым - бета-адреноблокаторы.

Сегодня врачу в потоке лекарств, имеющих одинаковое химическое строение, но разные "фирменные" названия, заполнивших прилавки аптек, очень трудно разобраться, какое из них лучше с точки зрения фармацевтических и технологических характеристик. Единственно правильный ответ на этот вопрос может дать такой показатель, как биодоступность. Например, если биодоступность препарата - 50%, значит, лишь половина его оказалась в кровотоке, а остальная либо не всосалась, либо разрушилась различными ферментами.

Существуют оригинальные лекарства, разработанные, как правило, одной фирмой, не имеющие аналогов-копий, и воспроизведенные (так называемые дженерики), которые производятся многими фирмами и продаются под разными названиями.

Если перед вами два воспроизведенных препарата, преимущество следует отдать лекарству с более высокой биодоступностью. О биоэквива лентности (то есть равнозначности) двух дженериков следует говорить, лишь когда их биодоступность равна или различия незначительны. В этом случае врач вправе назначить любое из двух препаратов, и первостепенное значение в выборе должна играть его цена.

Теперь вы познакомитесь со всеми названными группами лекарств. В разделах указаны лишь генерические названия препаратов, торговые на звания можно найти в таблице на стр. 32.

Диуретики
Диуретики - это лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения реабсорбции натрия и воды. Диурез регулируется как внутри-, так и внепочечнъши механизмами мочеотделения.

К внутрипочечным механизмам относят воздействие на клетки эпителия почечных каналъцев. Именно таким обра зом действуют современные диуретики. В зависимости от точки приложения и механизма действия диуретики делятся на петлевые или мощные, тиазидные и калийсберегающие.

ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ

Петлевые диуретики - сильные мочегонные препараты, вызывающие быстрый (через 0,5-1 час) и непродолжительный (4-6 часов) мочегонный эффект. К ним относят фуросемид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид. Увеличение дозы сопровождается усилением мочегонного действия, вплоть до обезвоживания.

Важно отметить, что петлевые диуретики эффективны при почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин), улучшают почечный кровоток и повышают скорость клубочковой фильтрации на максимуме действия.

Наиболее оправданно применение петлевых диуретинов в ургентных ситуациях - таких, как отек легких, гипертонический криз, сердечная недостаточность, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, отек мозга.

ФУРОСЕМИД. Диуретический эффект фуросемида дозо зависимый. Слабое ингибирующее действие препарата на карбоангидразу почечных канальцев приводит к потере бикарбонатов и нивелирует метаболический алкалоз параллельно с потерей натрия, увеличивается экскреция магния и кальция, что используется для коррекции гиперкальциемии.

При внутривенном введении действие препарата начинается через 15 мин и продолжается Ъ-^ часа, при приеме внутрь - несколько позднее.

Фуросемид назначают по 40-120 мг/сут. внутрь, внутримышечно или внутривенно - до 240 мг/сут. При внутривенном введении большой дозы скорость 4 мг/мин.

ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА. По механизму действия аналогична фуросемиду, но не ингибирует карбоангидразу. Действие препарата после приема внутрь начинается через 30 мин, а после внутривенного введения - через 15 мин, максимум действия - через 1-2 часа, продолжительность - от 3 до 8 часов в зависимости от способа введения.

Средняя доза - 50-250 мг/сут., реже - большие дозы. Внутримышечно препарат не вводят из-за сильного местного раздражающего действия.

При нарушениях слуха применять с осторожностью.

у фуросемида. Суточная доза -1-3 мг.

Петлевые диуретики имеют широкий терапевтический диапазон. Больным с гипокалиемией следует применять с осторожностью.

БУМЕТАНИД. Начало действия и его продолжительность такие же, как у фуросемида. Особенность препарата - более выраженный вазодилатирующий эффект, чем

ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ И БЛИЗКИЕ К НИМ СОЕДИНЕНИЯ

Действие тиазидных диуретиков и близких к ним препаратов основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через люминарную мембрану начального сегмента дистальных извитых канальцев, где у здоровых реабсорбируется до 5-8% отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, падает сердечный выброс. В начале лечения регулирующие гуморальные и внутриклеточные механизмы поддерживают баланс между потреблением и экскрецией натрия, в то время как объем жидкости в организме снижается. Однако при длительной терапии он возвращается к норме, но падает периферическое сосудистое сопротивление. Сочетанное применение с тиазидными диуретиками ингибиторов АПФ потенцирует действие первых.

Тиазидные диуретики применяют для лечения артериальной гипертонии в виде монотерапии или используют чаще всего в комбинации с калийсберегающими диуретиками.

ГИДРОХЛОРТИАЗИД. Тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-щелочной баланс. Диуретический эффект не зависит от нарушении кислотно-щелочного равновесия. Препарат потенцирует действие резерпина.

Диуретическое действие наступает через 1-2 часа и продолжается 6-12 часов. Препарат назначают внутрь во время или после еды по 25-100 мг/сут. одно кратно утром или двукратно в первой половине дня. Лечение может быть прерывистым и дли тельным. При лабильной артериальной гипертонии применяют в небольших дозах (12,5-25 мг) раз в 1-2 недели. При более тяжелых формах Гидрохлортиазид принимают чаще, нередко приходится увеличивать и дозу. Показана диета, богатая калием и бедная поваренной солью.

При длительном лечении необходимо стремиться назначать минимальную эффективную дозу препарата.

Больным с почечной недостаточностью (при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин) и уровнем креатинина в плазме выше 2,5 мг/100 мл гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики неэффективны и не назначаются.

ИНДАПАМИД - гипотензивное средство диуретического ряда. Препарат следует принимать до еды. Начало действия - через 2 часа после приема, продолжительность - 24-36 часов.

При лечении индапамидом наблюдается не только натрийуретический эффект, но и периферическая вазодилатация без изменения сердечного выброса и количества сердечных сокращений. Препарат не влияет на функцию почек. Он не меняет спектр липидов, повышает синтез простациклина, то есть обладает вазопротективными свойствами.

Применяют в дозе 2,5 мг 1 раз в день, реже - при тяжелых формах артериальной гипертонии и отечном синдроме - по 2,5 мг 2 раза в день.

ХЛОРТАЛИДОН - сульфаниламидный диуретик со средним по силе и выраженным по длительности действием.

Начало действия - через 1-А часа после приема, продолжительность

2-3 суток. Хлорталидон назначают внутрь натощак по 50-200 мг 1 раз в день: поддерживающие дозы - 25-100 мг/сут.

КЛОПАМИД - сульфаниламидный диуретик со средним по силе и длительности действием. Диуретический эффект наступает через 1-3 часа после приема препарата и продолжается 8-24 часа. Препарат назначают по 20-40 мг 1 раз в день. Поддерживающая доза - 10-20 мг/сут. через день или ежедневно.

Основные побочные эффекты диуретиков: гипокалиемия, нарушение ритма сердца, изменение толерантности к углеводам.

Многочисленными исследованиями показано, что применение малых доз диуретиков так же эффективно, как и больших. В то же время побочные эффекты - такие, как гипокалиемия, гиперлипидемия и аритмии, существенно уменьшаются, а нередко и не выявляются. В последнем многоцентровом исследовании по лечению и профилактике неблагоприятных исходов у пожилых низкие дозы диуретиков более чем в половине случаев давали стойкий гипотензивный эффект. Однако следует подчеркнуть, что при применении малых доз он наступает медленнее - через 4 недели. Наиболее быстро его удается достичь при приеме индапамида.

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ

Калийсберегающие диуретики препятствуют реабсорбции натрия в дистальной собирательной трубке, тем самым способствуя экскреции натрия и воды, и удерживают калий. АД понижается вначале за счет уменьшения объема плазмы и внеклеточной жидкости, а также снижения минутного объема сердца. В последующем эти параметры остаются нормальными, что сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления.

Калийсберегающие диуретики назначают для борьбы или предупреждения гипокалиемии и потенци рования действия других диуретиков. Чаще всего используются в комбинации с гидрохлортиазидом. АМИЛОРИД. Начало диуретического эффекта - через 2 часа, максимальный эффект - через 6-10 часов, продолжительность действия - до 24 часов. Амилорид назначается по 5-10 мг в день однократно, максимальная доза - 20 мг/сут. Имеются комбинированные препараты - амилорид в сочетании с гидрохлортиазидом или фуросемидом.

СПИРОНОЛАКТОН. Самостоятельно без других диуретиков в лечении артериальной гипертонии не используется.

У стариков метаболизм спиронолактона извращен, с чем связана большая частота побочных эффектов (гинекомастия).

Действие - через 2-3 суток, начальные дозы - 25-200 мг/сут. на 2-4 приема. Максимальная доза - 75-400 мг/сут.

Побочные Эффекты: гиперкалиемия, нарушения пищеварения (наиболее характерные для спиронолактона). При длительном использовании высоких доз могут развиться гинекомастия, нарушения функции ЦНС.

ТРИАМТЕРЕН.

Начало действия - через 1-А часа, продолжительность - 7-9 часов. Начинают с 25-100 мг/сут. Обычная доза - 50 мг/сут. Имеются комбинированные препараты - триамтерен с гидрохлортиазидом (триампур).

При приеме доз триамперена выше 50 мг/сут. возможны тошнота и боли в эпигастрии, изменение цвета мочи и нефропатия.

Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии - к системной артериолярной дилатации, снижению периферического сопротивления, систолического и диастолического АД (гипотензивное действие).

Антагонисты кальция - это разные химические соединения. В одну группу входят производные папаверина (верапамил, тиапамил); в другую, более многочисленную, - производные дигидропиридина (нифедипин, исрадипин, нимодипин, амлодипин и г. д.). Дилтиазем принадлежит к производным бензотиазепина.

Различают антагонисты кальция первого и второго поколений. К антагонистам кальция первого поколения относят обычные (быстрорастворимые) таблетки и капсулы нифедипина, верапамила и дилтиазема. Антагонисты кальция второго поколения представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила и дилтиазема и их новыми производными.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ

НИФЕДИПИН (таблетки и капсулы) - активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропньш эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений.

Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Межиндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом первого прохождения через печень. У пожилых больных метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень снижен, вследствие чего Т1/2 у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодцлатацш определяют начальную дозу нифедипина пожилым 5 мг/сут. При приеме внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм - 40-60%. У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии; наблюдается повышение свободной фракции препарата в крови. Все это диктует необходимость уменьшения его суточной дозы.
При сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений бета-адреноблокаторов при первом прохождении через печень.

Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрации нифедипина в крови.

При приеме внутрь нифедипина в виде быстрорастворимых препаратов в капсулах или таблетках период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Начало действия препарата - через 30-60 мин. Гемодинамический эффект сохраняется 4-6 часов (в среднем 6,5 часа). Разжевывание таблеток ускоряет его действие. При сублингвальном применении эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин, что важно для купирования гипертонического криза. Применяют по 5-10 мг 3-4 раза в день.

Побочные Эффекты: тахикардия, покраснение лица, чувство жара, отеки стоп (у трети больных).

ВЕРАПАМИЛ. Относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие, урежает ЧСС, обладает антиаритмическими свойствами. АД под влиянием препарата в обычных дозах (40-80 мг) снижается незначительно.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект - через 5 мин. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 часа и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Действие после приема внутрь начинается через час, достигает максимума через 2 часа и продолжается до 6 часов.

Внутрь препарат назначают вначале в дозе по 80-120 мг 3-4 раза в день, затем постепенно можно повысить до максимальной - 720 мг/сут.

Следует отметить, что различные суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут.) обусловлены индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении корректные (т. е. безопасные) дозы составляют 160 мг 2-3 раза в день.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и меньшей (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

Беременным верапамил назначают в дозе 360^180 мг/сут. для коррекции АД при артериальной гипертонии.

Побочные эффекты: брадикардия, нарушение атрио-вентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, усугубление сердечной недостаточности.

ДИЛТИАЗЕМ. Препарат применяют при различных формах артериальной гипертонии. По фармакологическому эффекту он занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом.

Дилтиазем угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.

Воздействие лекарства на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, препарат не влияет на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое.

Совместное применение с тиазидными диуретиками потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Назначают по 90-120 мг 3-4 раза в сутки.

Нельзя применять верапамил, дилтиазем и нифедипин при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, дилтиазем и верпа мил - при синдроме слабости синусового узла, нарушении антриовентрикулярной проводимости, брадикардии.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила, дилтиазема и их новыми производными.

Отличительная особенность - высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла, более мощное воздействие, чем у обычных таблеток и капсул, и меньшее число побочных эффектов.

Новые лекарственные формы - это таблетки замедленного высвобождения (SR, SL, ретард) и непрерывного высвобождения.

При приеме внутрь таблеток НИФЕДИПИНА С ДВУХФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются быстро, а остальные 15 мг - в течение 8 часов), начало их действия наступает через 10-15 мин, а его продолжительность - 21 час. Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки НИФЕДИПИНА РЕТАРД - С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ начинают свое действие через 60 мин и действуют в течение 12 часов. Их назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

НИФЕДИПИН НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ - специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием его уровня в плазме крови в течение 30 часов после приема.

Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует су точной дозе лекарства в капсуле (60 или 90 мг) и принимается 1 раз в день при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя. При приеме препаратов с замедленным высвобождением пожилыми Т1/2 также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать их им следует в уменьшенных дозах.

По сравнению с обычными быстрорастворимыми таблетками и капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 часов, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток.

В промежуток времени, когда при приеме обычных таблеток и капсул нифедипина концентрация препарата в крови падает, возникает так называемый уязвимый период с приступами стенокардии, тахикардии, нарушениями ритма сердца, покраснением лица, беспокойством.

Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм (12%).

ПРЕПАРАТЫ ВЕРАПАМИЛА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ (slow release, ретард, изоптин SR) также имеют некоторые преимущества по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин SR (ретард) верапамил высвобождается на 100% за 7 часов, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 часов. Этим

достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако преимущество перед обычными таблетками верапамила не столь велико, так как при длительном лечении, особенно у пожилых, и обычные таблетки назначаются 2 раза.

На больных артериальной гипертонией препараты верапамила с за медленным высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120 мг 2 раза или 240 мг 3 раза в день либо в дозе 240-480 мг однократно.

Амлодипин - антагонист кальция второго поколения.

Наибольший эффект достигается у больных мягкой и умерен ной гипертонией.

Больным артериальной гипертонией доза препарата должна быть 2,5-10 мг 1 раз в день.

У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы.

Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы.

Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

Побочные Эффекты: редкие - отеки стоп, покраснение лица.

ИСРАДИПИН. При артериальной гипертонии препарат назначают от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Гипотензивный эффект -7-9 часов.

Через 2 недели появляются типичные для дигидропиридина побочные действия - отек стоп, покраснение лица.

Имеется пролонгированная форма препарата. При приеме больными пожилого и старческого возраста одинаковых доз лекарства, как и молодыми, концентрация препарата в крови более высокая. У больных циррозом печени концентрация исрадипина в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция, Нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения.

При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения тера пии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение антагонистов кальция с другими Средствами. Бета-адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция.

Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект антагонистов кальция.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны.

Побочные действия. Общие для антагонистов кальция побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией, - гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры.

При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью.

Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию.

Артериальная гипотония как побочный эффект развивается в основном при внутривенном введении препаратов.

Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, за поры - в 20%, тошнота - в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) - в 25%, тахикардия - в 10%, отеки стоп - у 5-15% больных.

Блокаторы бета-адренергических рецепторов нашли широкое распространение при лечении ряда терапевтических, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. Основные показания к назначению этой группы препаратов: стенокардия, артериальная гипертония и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные бета-адреноблокаторы, блокирующие бета-1- и бета-2-адренорецепторы (пропранолол, соталол, надолол, окспре нолол, пиндолол), и селективные, имеющие преимущественно бета-1-ин гибирующую активность (метопролол, атенолол). Некоторые из этих препаратов (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью, что позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения бета-адреноблокаторов при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшается сократительная способность миокарда (хинидиноподобное действие). Это приводит к уменьшению сердечного выброса. Снижение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний (для веществ, проникающих через ГЭБ) и антирениновое действие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления.

При использовании неселективных (и селективных в больших дозах) бета-адреноблокаторов могут возникать спазм бронхов и гипергликемия вследствие блокады бета-2-адренорецепторов.

Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности бета-адреноблокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности, хинидиноподобное действие и продолжительность эффекта.

Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении больных стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. Средства, обладающие симпатомиметической активностью, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект (главным образом на высоте физической нагрузки), что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.

При приеме внутрь бета-адреноблокаторы снижают АД в течение не скольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели.

Одно из привлекательных свойств бета-адреноблокаторов - постоянство их гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

Применяя бета-адреноблокаторы в качестве гипотензивных средств, следует учитывать, что при этом отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому рекомендуемые дозы, например, пропранолола при артериальной гипертонии обычно не превышают 240-480 мг/сут. Увеличение его доз редко вызывает усиление побочных действий.

При монотерапии пропранолол эффективен только у 50% больных с мягкой гипертензией. Чем выше возраст больных, тем она менее целесообразна.

Дозу бета-адреноблокаторов приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Привыка ния к бета-адреноблокаторам не наступает.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ПРОПРАНОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно - особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную недостаточность - в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в день. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие дозы препарата приводят к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД.

НАДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол.

Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень его концентрации в крови - через 6-9 дней приема.

ПИНДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор с симпатомиметической активностью.

Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Слабее, чем другие неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на бета-2-адренорецепторы и потому безопаснее при бронхоспазме и сахар ном диабете. В средних и тяжелых случаях артериальной гипертонии применяется совместно с диуретиками и другими гипотензивными средствами. Гипотензивный эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Имеется фиксированная комбинация пиндолола с диуретиком, клопамидом (бринальдиксом).

Пиндолол применяют по 5 мг 3^ раза в день, а в тяжелых случаях по 10 мг 3 раза в день. При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении - 1-2 мг. Неселективные бета-адреноблокаторы совместимы с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой.

СЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

МЕТОПРОЛОЛ - селективный бета-адреноблокатор.

Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 часа и эффект продолжается 6 часов. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата.

Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг/сут., хотя для лечения применяют и дозы 150-450 мг/сут.

Биодоступность его - 50%. Период полувыведения - 3-4 часа. Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Препарат активно метаболизируется, и 5-10% его в неизмененном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают бета-адреноблокирующей активностью. Бета-адреноблокирующая эффективность метапролола линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется, поэтому дозы следует уменьшать.

АТЕНОЛОЛ - селективный бета-адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. При лечении артериальной гипертензии может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Маскирует клинические проявления тиреотоксикоза. При артериальной гипертензии начальная доза - 50 мг один раз в день в течение двух-трех недель. При необходимости дозу увеличивают до 100 мг один раз в день. Если и в этом случае эффект не достигнут, рекомендуют проводить комбинированную терапию с диуретиками или антагонистами кальция.

Абсорбируется приблизительно на 50% из желудочно-кишечного тракта. Пик плазменной концентрации - через 2-4 часа. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминирует, преимущественно почками. Приблизительно 6-16% связываются с белками плазмы. Период полувыведения оральной формы - 6-7 часов как при разовом, так и при длительном назначении. При нарушении почечной функции (клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин) необходима коррекция дозы. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект - 2-4 часа, продолжительность - не менее 24 часов. Гипотензивный эффект, как и для всех бета-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в течение нескольких недель.

Противопоказания к применению: нельзя применять бета-адреноблокаторы при выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), тяжелой обструктивной дыхательной недостаточности, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение бета-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сердечными гликозидами и нитратами), беременность.

Контроль за терапией бета-адреноблокаторами. Лечение бета-адреноблокаторами необходимо проводить под контролем следующих показателей. Частота сердечных сокращений через 2 часа после приема очередной дозы не должна быть меньше 50-55 уд/мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов (головокружение, общая слабость, головная боль) или непосредственным его измерением. Удлинение интервала P-Q на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Необходимо тщательно следить, не появились ли одышка, влажные хрипы в легких, контролировать сократительную функцию сердца с помощью эхокардиографии. При их появлении необходимо отменить препарат или уменьшить дозировку, добавить сердечные гликозиды и диуретики, что позволит предупредить развитие левожелудочковой недостаточности.

Взаимодействие бета-адреноблокаторов с другими лекарственными Препаратами. При совместном назначении бета-адреноблокаторов с резерпином или клонидином отмечается усиление брадикардии.

Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие бета-адреноблокаторов, что при оперативном лечении в ряде случаев требует отмены препарата.

Диуретики могут увеличивать токсичность бета-адреноблокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, сердечная недостаточность).

Сердечные гликозиды могут потенцировать возникновение брадиаритмий и нарушений проводимости сердца.

Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов.

Сами бета-адреноблокаторы устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров (в частности, тахикардию) и увеличивают антиаритмическую активность хинидина.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов такими препаратами, как диуретики, сердечные гликозиды и некоторые другие, их комбинированное применение не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

Побочные действия. При лечении бета-адреноблокаторами могут наблюдаться брадикардии, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического артериального кровотока), гиперлипидемия, нарушения толерантности к углеводам, в редких случаях - нарушение половой функции.

При их приеме возможны сонливость, головокружения, снижение бы строты реакции,слабость,депрессия.

Ингибиторы АПФ
К этой группе лекарств относятся препараты, блокирующие превращение неактивного пептида - ангиотензин I в активное соединение - ангиотензин II.

Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) оказывают гипотензивное действие, мало влияя на сердечный выброс, ЧСС и скорость клубочковой фильтрации.

Ингибиторы АПФ приводят к снижению периферической артериальной резистентности у больных артериальной гипертензией при увеличенном или нормальном сердечном выбросе. Степень снижения АД одинакова в положении лежа и стоя и не изменяется при переходе в вертикальное положение. Однако у больных с объемзависимой гипертензией может проявиться ортостатическая реакция.

Гипотензивный эффект ингибиторов АПФ обусловлен подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) и предупреждением деградации брадикинина, который вызывает основную релаксацию гладких мышц сосудов, способствует продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению из эндотелия одного или нескольких релаксирующих факторов.

Ингибиторы АПФ показаны больным с артериальной гипертонией в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами за исключением гипертонии, развившейся вследствие одностороннего стеноза почечной артерии единственной почки (абсолютное противопоказание) и двустороннего стеноза почечных артерий. С успехом применяют у больных, страдающих различными формами сердечной не достаточности и с диабетической нефропатией.

КАПТОПРИЛ. Действие разовой дозы наступает через 15-60 мин, максимальный эффект - через 60-90 мин. Длительность его зависит от дозы и составляет 6-12 часов. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема.

Больным с застойной недостаточностью кровообращения из-за риска гипотензии начальную дозу назначают 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день.

ЭНАЛАПРИЛ. Начало действия - через час, максимум - через 4-6 часов, продолжительность - до 24 часов.

Больным с сердечной недостаточностью следует начинать с 2,5 мг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

РАМИПРИЛ. Начало действия - 1-2 часа, максимум - 4-6 часов, продолжительность - около 24 часов.

Противопоказания к применению ингибиторов АПФ: ангионевротический отек, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ, а также беременность - после ее установления должны быть сразу же отменены.

Риск осложнений при использовании ингибиторов АПФ увеличивается при аутоиммунных заболеваниях, особенно системной красной волчанке, склеродермии, депрессии костного мозга.

У больных с трансплантированной почкой, билатеральным стенозом, стенозом в единственной почке возрастает риск развития почечной недостаточности.

При наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Нарушения функции печени (для каптоприла, эналаприла) снижают метаболизм препаратов.

Осложнения и побочные эффекты ингибиторов АПФ. Редко, но встречается гепатотоксичность (холестаз и гепатонекроз).

Гипотензия развивается преимущественно у водо-солезависимых больных и/или после длительной диуретической терапии, диеты с ограничением соли, диарее, рвоте или у больных на диализе.

Нейтропения (агранулоцитоз) развивается при применении высоких доз каптоприла больными с коллагенозами и нарушенной почечной функцией через 3-6 месяцев с начала лечения. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение трех месяцев после отмены лекарства.

Ангионевротический отек (внезапное нарушение глотания, дыхания, одутловатость лица, губ, рук, охриплость) - особенно при приеме начальной дозы - требует назначения другого препарата.

Изменение биохимических показателей (увеличение уровней мочевины, креатинина, калия плазмы и уменьшение натрия) происходит преимущественно у больных с нарушенной функцией почек.

Кашель (непродуктивный, персистирующий) возникает в течение первой недели, приступообразно, доводя до рвоты. Проходит через несколько дней после отмены препарата.

Взаимодействие ингибиторов АПФ с алкоголем, диуретиками, другими гипотензивными средствами приводит к значительному суммарному гипотензивному эффекту как при постоянном совмещении, так и при первом приеме, вызывая ортостатическую гипотензию между первым и пятым часами после приема. Для ее предупреждения рекомендуют отмену гипотензивных средств и диуретиков за 2-3 дня перед назначением ингибиторов АПФ. Возобновить лечение диуретиками можно позже, если появится необходимость.

Нестероидные противовоспалительные средства конкурентно взаимодействуют с ингибиторами АПФ, снижая гипотензивный эффект послед них.

Калийсберегающие и калийзамещающие препараты способствуют развитию гиперкалиемии.

Эстрогены за счет задержки жидкости могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Комбинированное лечение ингибиторами АПФ с препаратами лития приводит к увеличению концентрации лития и литиевой интоксикации, особенно при одновременном применении диуретиков.

Симпатомиметики способны конкурентно снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Тетрациклины и антациды могут уменьшать абсорбцию некоторых ингибиторов АПФ.

Для лечения больных артериальной гипертонией пользуются артериолярными и смешанными вазодилататорами. К первой группе лекарственных средств относится диазоксид, ко второй - нитропруссид натрия, нитроглицерин. Условно к смешанным вазодилататорам можно отнести альфа-адреноблокаторы (празозин и доксазозин).

Артериолярные вазодилататоры понижают общее периферическое сопротивление, воздействуя непосредственно на артериолы. Емкость венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения артериол увеличиваются сердечный выброс, частота сердцебиений и сила сокращений миокарда. Это сопровождается возрастанием потребности миокарда в кислороде и может провоцировать появление симптомов коронарной недостаточности. Под влиянием возрастающей симпатической активности увеличивается секреция ренина. Препараты иногда способствуют задержке натрия и воды, развитию вторичного альдостеронизма и нарушению внутрипочечной гемодинамики. Смешанные вазодилататоры помимо этого вызывают также расширение вен с уменьшением венозно го возврата крови к сердцу.

Комбинированное назначение вазодилататоров с диуретиками и особенно с бета-адренергическими блокаторами предотвращает развитие большинства нежелательных эффектов этих препаратов. ДИАЗОКСИД - артериолярный вазодилататор. Внутривенное введение препарата больным артериальной гипертонией вызывает быстрое падение систолического и диастолического давления, увеличение сердечного выброса и тахикардию. Ортостатическая гипотония не развивается. Максимальный гипотензивный эффект - через 2-5 мин после внутривенного введения диазоксида, продолжается около 3 часов. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме, снижает скорость клубочковой фильтрации и экскрецию мочевой кислоты в канальцах. У больных с сердечной недостаточностью возможно появление отеков.

При гипертонических кризах диазоксид вводят быстро в течение 10-30 сек в дозе 75-300 мг. Максимальная доза - 600 мг. Вливание можно повторять до 4 раз в день.

При заболеваниях почек снижается связывание диазоксида с белком, поэтому необходимо уменьшать дозу вводимого препарата.

Диазоксид применяется для купирования гипертонического криза и противопоказан при расслаиваю щей аневризме сердца.

НИТРОПРУССИД НАТРИЯ - артериолярный и венозный вазодилататор. Препарат снижает периферическое сопротивление (действие на артериолы) и повышает венозную емкость (действие на вены), уменьшая таким образом пост- и преднагрузки на сердце.

Гипотензивный эффект нитропруссида натрия сопровождается учащением сердцебиений без увеличения сердечного выброса (в отличие от диазоксида). При лечении этим препаратом почечный кровоток и клубочковая фильтрация не изменяются, а секреция ренина увеличивается.

Нитропруссид натрия назначают внутривенно. Его гипотензивный эффект развивается в первые 1-5 мин и прекращается через 10-15 мин после окончания введения. Эффект очень быстро и прямо коррелирует с дозой вводимого препарата, что требует постоянного контроля за АД.

Начальная доза препарата - 0,5-1,5 мкг/кг-мин, затем ее повышают на 5-10 мкг/кг-мин каждые 5 мин до достижения нужного эффекта. Нитропруссид натрия (50 мг) перед введением обязательно разводят в 500 или 250 мл 5%-ного раствора декстрозы. Скорость выражается количеством капель в минуту, поэтому лучше вводить его с помощью микрокапельницы с регулятором.

При почечной недостаточности препарат назначают с осторожностью из-за возможности накопления в крови тиоцианидов - метаболитов нитропруссида натрия.

ПРАЗОЗИН - селективный антагонист постсинаптических альфа-адреноблокаторов. Гипотензивный эффект не сопровождается повышением активности ренина. Рефлекторная тахикардия выражена в не большой степени в основном только при первом приеме препарата.

Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, а также понижает системное сосудистое сопротивление, поэтому используется при застойной сердечной недостаточности. Препарат не влияет существенно на функцию почек и электролитный метаболизм, поэтому его можно назначать при артериальной гипертонии с нарушенной функцией почек и почечной недостаточностью. Гипотензивный эффект увеличивается при комбинации с тиазидными диуретиками.

Препарат назначают начиная с небольших доз (0,5-1 мг) во избежание побочных эффектов (тахикардия, гипотензия), связанных с первым приемом. Доза постепенно увеличивается до 3-20 мг в день (в 2-3 приема).

Полный гипотензивный эффект наблюдается через 4-6 недель. Поддерживающая доза - в среднем 5-7,5 мг/сут.

Побочные действия. Постуральная гипотензия, головокружение, слабость, усталость, головная боль. В незначительной степени выражены сонливость, сухость во рту, импотенция. В целом препарат переносится хорошо.

ДОКСАЗОЗИН. Относится к длительно действующим антагонистам альфа-1-адренорецепторов, структурно близок к празозину. Блокада альфа-1-адренорецепторов периферических сосудов приводит к вазодилатации. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления вызывает понижение среднего АД как в покое, так и при физической нагрузке.

При этом увеличения часто ты сердечных сокращений и сердечного выброса не происходит. Поскольку альфа-1-адренорецепторы представлены в проста те, мочевом пузыре, наблюдается снижение сопротивления мочетоку. Доксазозин вызывает уменьшение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, незначительное увеличение ЛВП.

Все это важно для пациентов с гиперлипидемией и артериальной гипертензией, курильщиков, больных инсулин-независимым сахарным диабетом.

Применяют от 1 до 16 мг один раз в сутки, причем "эффект первой дозы" не выражен. При комбинированной терапии у резистентных больных результативность доксазозина повышается при сочетании с нифедипином, амлодипином, атенололом, каптоприлом, эналаприлом и хлорталидоном.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, головная боль.

В эту группу лекарств, действующих преимущественно на центральные механизмы, регулирующие АД, входят препараты раувольфии (резерпин и раунатин), клонидин и метилдопа.

ПРЕПАРАТЫ РАУВОЛЬФИИ (резерпин, раунатин). Их действие сводится к прямому блокирующему действию на симпатическую нервную активность. Вызывают задержку натрия и воды.

Гипотензивный эффект развивается медленно - в течение нескольких недель. Даже при легких формах гипертонии снижение давления наблюдают лишь у 1/4 больных. Гипотензивный эффект усиливается при комбинации с диуретиками.

В настоящее время основное требование к гипотензивным средствам - улучшение качества жизни и ее продолжительности при длительном приеме этих препаратов. Во многом это определяется такими органопротективными свойствами гипотензивных средств, как регрессия гипертрофии левого желудочка сердца, уменьшение влияния аритмогенных стимулов, предупреждение нефроангиосклероза, антиатеросклеротическое и церебротективное действие.

На основании многочисленных и долголетних наблюдений во всем мире сформировалось мнение об отсутствии этих качеств у препаратов раувольфии. Более того, длительное лечение ими может неблагоприятно сказываться на качестве и продолжительности жизни больных артериальной гипертонией.

Побочные эффекты: наиболее часты депрессивные состояния, особенно у людей пожилого и старческого возраста. Сонливость, заложенность носа и увеличение массы тела наблюдают в 5-15% случаев. Кроме того, резерпин вызывает язвенные поражения ЖКТ, импотенцию, бронхоспазм, аритмии и отеки.

В России широкое распространение получили комбинированные препараты раувольфии: с дигидралазином - адельфан и мочегонным дихлортиазидом - адельфан эсидрекс, с добавлением калия хлорида - адельфан эсидрекс К, а также бринердин (или кристепин), состоящий из резерпина, дигидроэргокристина (альфа-адренопротектора) и диуретика - клонамида.

Действие этих лекарств в основном обусловлено наличием в них диуретиков. Присутствие же резерпина и дигидроэргокристина лишь увеличивает риск и число нежелательных побочных эффектов. Причем отмечается суммация побочных эффектов всех составляющих компонентов. Поэтому при наличии более эффективных и безопасных средств применение комбинированных препаратов раувольфии, особенно для лечения артериальной гипертонии у людей пожилого и старческого возраста, нецелесообразно.

КЛОНИДИН. Относится к стимуляторам адренергических рецепторов центрального действия. Вследствие стимуляции центральных альфа-адренорецепторов тормозится симпатическая активация из сосудодвигательного центра ЦНС, что приводит к снижению сердечного выброса, ЧСС и периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, он блокирует освобождение норадреналина и уменьшает уровень катехоламинов в плазме крови. Может задерживать натрий и воду. При приеме внутрь действие - через 30-60 мин, при аппликации под язык - через 10-15 мин и продолжается 2-4, реже - 6 часов.

По окончании действия наступает стимуляция симпатоадреналовой системы, и соответственно возможно резкое повышение АД. Существу ют специальные трансдермальные формы клонидина, оказывающие эффект через сутки после наклеивания пластыря, продолжающийся до 7 дней. Приемлемы для длительного лечения больных с мягкой и умерен ной артериальной гипертонией.

Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, импотенция. При резкой отмене препарата наблюдаются гипертонический криз, тахикардия, потливость, беспокойство. Препарат потенцирует действие алкоголя, седативных средств и депрессантов.

В сочетании с дигоксином может усиливать атриовентрикулярную блокаду.

В настоящее время в связи с краткостью действия и значительным числом побочных эффектов таблетки клинидина следует использовать лишь для купирования гипертонических кризов, рекомендуя прием под язык, где он быстро и полностью всасывается. МЕТИЛДОПА. Механизм действия близок к клонидину. Применяют по 250 мг 3-4 раза в день (до 1500 мг/сут.). Препарат накапливается в организме. Гипотензивный эффект усиливается при совместном назначении с диуретиками.

При длительном лечении через 1,5-3 месяца наступает привыкание к препарату, и эффективность его снижается. При ХПН дозу метилдопы следует уменьшить.

При применении препарата с симпатомиметическими аминами и трициклическими антидепрессантами может развиться гипертонический криз.

Токсичность галоперидола и лития резко повышается, если их назначают вместе с метилдопой.

Побочные эффекты аутоиммунные миокардиты, анемии, гепатиты. Метилдопа потенциально гепатотоксичен. Кроме того, отмечаются сонливость. сухость во рту, галакторея, импотенция.

Гипертонический криз
Подъемы АД, сопровождающиеся симптоматикой гипертонического криза, требуют безотлагательного терапевтического вмешательства.

Быстрое повышение диастолического давления (до 120 мм рт. ст. и более) создает реальную угрозу развития энцефалопатии. В этом случае необходимо быстро ликвидировать периферическую вазоконстрикцию, гиперволемию и церебральные симптомы (судороги, рвота, возбуждение и т. д.).

Средства первого выбора в этих ситуациях: быстродействующие вазодилататоры - нитропруссид, диазоксид (гиперстат); ганглиоблокаторы (арфонад, пентамин); диуретики (фуросемид, этакриновая кислота).

Нитропруссид и арфонад обычно вводят тяжелобольным в условиях палат интенсивного наблюдения при тщательном контроле за уровнем АД, так как небольшая передозировка препаратов может вызвать коллапс.

НИТРОПРУССИД НАТРИЯ - артериальный и венозный вазодилататор прямого действия. Используется практически при всех формах гипертонических кризов. Он снижает АД быстро, его дозы в процессе инфузии легко подбирать, действие прекращается в течение 5 мин после окончания введения.

При менее тяжелых кризах эффективное и надежное снижение АД вызывает внутривенное введение диазоксида.

Нитропруссид натрия вводят в/в (50 мг в 250 мл 5%-ного раствора глюкозы начиная с 0,5 мкг/кг/мин (примерно 10 мл/час). Как правило, достаточна скорость введения 1-3 мкг/кг/мин, максимальная - 10 мкг/кг/мин.

Гипотензивный эффект при лечении нитропруссидом натрия более выражен у принимающих другие гипотензивные средства. Наблюдение за больным в ходе инфузии требует особой тщательности, поскольку воз можно резкое падение АД.

Инфузия препарата, продолжающаяся более 24 часов, его применение в высоких дозах, почечная недостаточность способствуют накоплению тиоцианата - токсического метаболита нитропруссида. Его действие может проявляться шумом в ушах, нечеткостью зрительных образов, бредом.

Накоплению цианидов способствует нарушение функции печени. Эти метаболиты вызывают метаболический ацидоз, одышку, тошноту, рвоту, головокружение, атаксию и обмороки. Необходим мониторинг их уровня в крови при длительном введении нитропруссида натрия (концентрация тиоцианата не должна превышать 10 мг%). При отравлении им применяют инфузию нитритов и тиосульфата, в тяжелых случаях - гемодиализ.

НИТРОГЛИЦЕРИН в виде продолжительной в/в инфузии можно использовать в случаях, когда применение нитропруссида натрия имеет относительные противопоказания: например, при тяжелой ИБС, выраженной печеночной или почечной недостаточности. Начальная скорость введения - 5-10 мкг/мин; в дальнейшем дозу постепенно повышают под контролем АД, при необходимости - до 200 мкг/мин и даже более (в зависимости от клинического эффекта).

Нитроглицерин предпочтителен при умеренной АГ у больных с ост рой коронарной недостаточностью или после операции коронарного шунтирования, так как улучшает газообмен в легких и коллатеральный коронарный кровоток.

Нитроглицерин сильнее, чем нитропруссид, снижает преднагрузку, чем посленагрузку. Его не следует назначать при инфаркте миокарда нижней локализации с распространением на правый желудочек, поскольку состояние таких больных в большой степени зависит от величины преднагрузки, определяющей возможность поддержания достаточного сердечного выброса.

ЛАБЕТАЛОЛ можно вводить парентерально при выраженной АГ или гипертонических кризах даже больным острым инфарктом миокарда. Струйное в/в введение 20 мг препарата и повторные в/в вливания по 20-80 мг каждые 10 мин (максимальная общая доза - 300 мг) позволяют быстро нормализовать АД. Максимальное действие после каждого в/в введения наступает в течение 5 мин.

При необходимости применяют постоянную в/в инфузию со скоростью 1-2 мг/мин (максимальная доза - 2400 мг/сут.).

Иногда при в/в введении наблюдается ортостатическая артериальная гипотония, сопровождаемая клиническими симптомами, поэтому лечение надо проводить в положении больного лежа. Период полувыведения лабеталола при в/в введении - 5-8 часов, в связи с чем инфузию необходимо прекратить до начала приема лабеталола внутрь.

Первую дозу внутрь дают только тогда, когда после прекращения ин фузии начинает повышаться АД в положении лежа. Начальная доза при приеме внутрь - 200 мг, далее - по 200^t00 мг через 6-12 часов в зависимости от АД. Следует соблюдать такие же меры предосторожности, как при назначении бета-адреноблокаторов.

ДИАЗОКСИД, ГИДРАЛАЗИН, АМИНАЗИН и ТРИ МЕТАФАН в настоящее время используются при гипертонических кризах достаточно редко.

Внутримышечное введение гидралазина применяется для лечения пре эклампсии. В этом случае для дальнейшего снижения АД и предотвращения задержки соли и воды в организме часто бывает необходимо введение в вену фуросемида.

Показания к внутривенному капельному или струйному введению аминазина строго индивидуальны, так как действие этого препарата не всегда управляемо: он может угнетать дыхательный центр, вызывать тахикардию и чрезмерное падение АД, а при атеросклерозе церебральных сосудов - усиливать нарушения внутримозговой циркуляции крови. В ряде случаев аминазин назначают с осторожностью, чтобы снять рвотный рефлекс и уменьшить возбуждение.

Фармакотерапия осложненного гипертонического криза

Осложнения криза Рекомендуемые лекарственные средства Противопоказанные лекарственные средства
Энцефалопатия, эклампсия, отек мозга Нитропруссид, изосорбида динитрат (нитросор-бид), диазоксид (гиперстат), арфонад, фуросемид, бензогексонии, аминазин, сульфат магния, дибазол, диазепам, нифедипин (коринфар) Резерпин, гидралазин
Застойная сердечная недостаточность, отек легких Нитропруссид, изосорбида динитрат, фуросемид, пентамин, нифедипин Гидралазин, диазоксид, клофелин
Почечная недостаточность Гидралазин (апрессин), фуросемид, допегит Диазоксид (гиперстат), арфонад
Расслаивающая аневризма аорты Нитропруссид, арфонад Диазоксид, гидралазин
При беременности Гидралазин, фуросемид, допегит Ганглиоблокаторы
Для устранения судорог и усиления диуреза внутримышечно или внутривенно медленно вводят РАСТВОР СУЛЬФАТА МАГНИЯ. Препарат показан при эклампсии беременных. Однако в больших дозах может угнетать дыхательный центр. В этом случае антидотом является 10% раствор хлорида кальция (10 мл в/в).

При угрозе кровоизлияния в мозг может быть полезно внутривенное введение ДИБАЗОЛА (5,0-10 мл 0,5%-ного раствора). Однако даже в больших дозах дибазол не может рассматриваться как ведущее средство лечения при гипертонических кризах, так как его гипотензивного действия во многих случаях явно недостаточно.

То же можно сказать и по поводу инъекций ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА, НО-ШПЫ и других веществ, оказывающих спазмолитическое действие, но слабо влияющих на системное АД.

При гипертоническом кризе, сопровождающемся отеком легких или протекающем на фоне застойной сердечной недостаточности, показаны быстродействующие препараты, снижающие как пост-, так и преднагрузку (нитропруссид, пентамин).

Для уменьшения гиперволемии назначают внутривенно фуросемид.

При отеке легких и застойной сердечной недостаточности противопоказаны гипотензивные препараты, увеличивающие нагрузку на сердце или снижающие сердечный выброс, - гидралазин, диазоксид, клофелин, альфа-адреноблокаторы.

Лечение гипертонического криза на фоне почечной недостаточности направлено на уменьшение гиперволемии и вазоконстрикции. Предпочтение отдают препаратам, усиливающим почечный кровоток, - гидралазину, допегиту.

Те же препараты применяют и при повышении давления у беременных (гидралазин, допегит, фуросемид).

Снижение АД при расслаивающей аневризме аорты как ургентной ситуации проводят быстродействующими препаратами - нитропруссидом или арфонадом. Вазодилататоры - диазоксид и гидралазин, увеличивающие нагрузку на сердце, в этой ситуации противопоказаны.

ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ

Их успешно используют для лечения гипертонических кризов в случаях, когда необходимо умеренно быстрое, на не экстренное снижение АД, особенно в амбулаторных условиях и чаще - при неосложненном гипертоническом кризе.

НИФЕДИПИН под язык применяют при гипертонических кризах, требующих постепенной нормализации АД. Его действие начинается в течение первых 30 мин после приема.

Имеются сведения о возникновении ишемии миокарда при приеме нифедипина под язык, что заставляет соблюдать осторожность у больных ИБС или если на ЭКГ имеются признаки выраженной гипертрофии левого желудочка сердца.

Капсулу с нифедипином (10 мг) разжевывают или разламывают и рассасывают. Продолжительность действия нифедипина, принятого под язык, - 4-5 часов. В это время можно начать лечение средствами, обладающими более длительным действием.

К проявлениям побочного действия нифедипина относятся приливы и ортостатическая гипотония.

КЛОНИДИН назначают по 0,2 мг на первый прием, далее по 0,1 мг каждый час до общей дозы 0,7 мг или снижения АД не менее чем на 20 мм рт. ст.

АД измеряют каждые 15 мин в течение первого часа, каждые 30 мин - в течение второго часа и далее каждый час.

Через 6 часов дополнительно назначают диуретик, а интервалы между приемами клонидина увеличивают до 8 часов. При такой схеме может наблюдаться выраженный седативный эффект.

КАПТОПРИЛ (капотен) также используют для купирования гипертонического криза. Принимают по 6,5-50 мг внутрь. Действие начинается через 15 мин и продолжается 4-6 часов.

Смешанный адреноблокатор - ЛАБЕТАЛОЛ назначают по 200-400 мг внутрь. Действие начинается через 30-60 мин и продолжается около 8 часов.

СИСОК ГЕНЕРИЧЕСКИХ И ТОРГОВЫХ НАЗВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ*

Диуретики
- петлевые диуретики:
ФУРОСЕМИД
Апо-фуросемид таб. 20, 40 мг Apotex Канада
Диусемид амп. 2 мл - 20 мг
Диусемид таб. 40 мг Arab Pharma-ceutical Иордания
Лазикс амп. 2 мл - 20 мг; таб. 40 мг Hoechst Германия
Лазикс амп. 2 мл - 20 мг Hoechst Индия
Лазикс Servo Югославия
Лазикс таб. 40 мг Hoechst Индия
Лазикс таб. 40 мг; амп. 1 % - 2 мл Hoechst Турция
Тасимайд таб. 40 мг; амп. 2 мл - 20 мг Tamilnadu Dadha Индия
Урикс таб. 40 мг; амп. 2 мл - 20 мг Torrent Индия
Фрузикс амп. 2 мл - 20 мг British Pharma-ceutical Индия
Фрусемид амп. 2 мл - 20 мг Promed Индия
Фуроземикс таб. 40 мг Biogalenique Франция
Фурон табл.40 мг; амп. 2 мл - 20 мг; фл. 25 мл - 0,25 г Ludwig Merckle Австрия
Фурорезе таб.40,500 мг: амп. 2 мл - 20 мг; 25 мл-250 мг Hexal Германия
Фуросемид таб. 40 мг Alkaloid Македония
Фуросемид таб. 40 мг Farmos Финляндия
Фуросемид таб. 5,20,40 мг; амп. 2 мл - 20 мг Hafslund Nycomed Австрия
Фуросемид таб. 40 мг Pharmachim Болгария
Фуросемид таб. 40 мг; амп. 2 мл - 20 мг Polfa Польша
Фуросемид таб. 20,40,80 мг Watson США
Фуросемид-Ратиофарм амп. 1% - 2 мл; таб. 0,4 г Ratiopharm Германия
Фурсемид таб. 40 мг; амп. 2 мл - 20 мг Belupo Хорватия
БУМЕТАНИД
Буринекс таб. 1 мг Leo Швеция
Юринекс таб. 1мг; амп. 2 мл - 0,5 мг Hemofarm Югославия
ПИРЕТАНИД
Ареликс РР капс. ретард 6 мг Hoechst Германия
Ареликс
таб. 3,6 мг; амп. 2 мл - 6 мг;

5 мл - 12 мг
Hoechst Германия
- тиазидные диуретики
ГИДРОХЛОРТИАЗИД
Апо-Гидро таб. 25,50,100 мг Apotex Канада
Гидрохлортиазид таб. 50 мг Confab Канада
Гипотиазид таб. 25 мг, 0,1 г Chinoin Венгрия
ИНДАПАМИД
Арифон др. 2,5 мг Servier Франция
Арифон др. 2,5 мг Zorka Югославия
Лорвас таб. 2,5 мг Torrent Индия
ХЛОРТАЛИДОН
Гигротон таб. 50,100 мг Ciba-Geigy Швейцария
Гигротон таб.50,100 мг Pliva Хорватия
Урандил таб. 50 мг Chemapol Чехия
КЛОПАМИД
Бринальдикс таб. 20 мг Bosnalijek Босния
Бринальдикс таб. 20 мг Egis Венгрия
Бринальдикс таб. 20 мг Sandoz Швейцария
Клопамид таб. 20 мг Polfa Польша
- калийсберегающие диуретики
СПИРОНОЛАКТОН
Альдактон фильм-таб. 50 мг; капс. 0,1 г; амп. 10 мл - 0,2 г Boehringer Mannheim Австрия
Альдактон таб. 25,100 мг Searle Великобритания
Альдактон таб. 25,100 мг Galenika Югославия
Верошпирон таб. 25 мг Gedeon Richter Венгрия
Практон таб. 50 мг Biogalenique Франция
Спирикс таб. 25,50,100 мг Nycomed Dack Дания
Спиро таб. 50,100 мг CT-Arzneimittel Германия
Спиронолактон таб. 25,100 мг Norton Великобритания
Спиронолактон-Ратиофар м таб. 0,1 г Ratiopharm Германия
- комбинации калийсберегающих и тиазидных диуретиков
Амилорида гидрохлорид + Гидрохлортиазид таб. Biocraft США
Триампур композитум (Гидрохлортиазид + триамтерен) таб. AWD Германия
*Печатается по "Государственному реестру лекарственных средств и изделий медицинского назначения". Москва, 1994г.

Антагонисты кальция
- первого и второго поколения
НИФЕДИПИН
Адалат капс. по 10 мг Вауег Германия
Адалат амп. 0,01%-2 мл; фл. 0,01%-50 мл Вауег Германия
Адалат SL* таб. ретард 20 мг Вауег Германия
Депин-Е капс. 10 мг Cadila Индия
Депин-Е* таб. ретард 20 мг Cadila Индия
Кальцигард капс. 5,10 мг Torrent Индия
Кальцигард* таб. ретард 20 мг Torrent Индия
Кордафен фильм-таб. 10 мг Polfa Польша
Кордипин фильм-таб. 10 мг КРКА Словения
Кордипин-Ретард* таб. ретард 20 мг КРКА Словения
Коринфар др. 10 мг AWD Германия
Коринфар* др. ретард 20 мг AWD Германия
Миогард капс. 10 мг United Pharmaceutical Иордания
Никардия капс. 5, 10 мг Unique Индия
Никардия* таб. ретард 20 мг Unique Индия
Нифадил таб. 10 мг Alkaloid Македония
Нифегексал капс. 10 мг Hexal Германия
Нифегексал* таб. ретард 20 мг Hexal Германия
Нифегексал* таб. ретард 40 мг Hexal Германия
Нифедипин др. 10 мг Pharmachim Болгария
Нифедипин капс. 5,10 мг Norton Великобритания
Нифедипин фильм-таб. 10 мг Polfa Польша
Нифедипин-Х-Ратиофарм капс. 5,10 мг Ratiopharm Германия
Нифекард капс. 10 мг Dar AI Dava Иордания
Нифекард капс. 10 мг Ranbaxy Индия
Нифекард* таб. ретард 20 мг Lek Словения
Нифекард фильм-таб. 10 мг Lek Словения
Нифелат капс. 10 мг Biogalenique Франция
Нифелат* таб. ретард 20 мг Biogalenique Франция
Нифесан фильм-таб. 10 мг Pro. med. Чехия
Ново-Нифедипин капс. 10 мг Novopharm Канада
Фенамон таб. 10 мг Medochemie Кипр
Фенамон* таб. ретард 20 мг Medochemie Кипр
ВЕРАПАМИЛ
Верамил фильм-таб. 40,80 мг Themis Индия
Верапамил
гидрохлорид таб. 80,120 мг Searie США
Верапамил др. 40, 80 мг Alkaloid Македония
Верапамил таб. 40,80,120 мг Norton Великобритания
Верапамил-Ратиофарм таб. 40,80,120 мг Ratiopharm Германия
Изоптин SR* таб. ретард 0,24 r Birlesik Турция
Изоптин SR* таб. ретард 0,24 г Knoll Германия
Изоптин SR* таб. ретард 0,12 г Knoll Германия
Изоптин амп. 2 мл - 5 мг Birlesik Турция
Изоптин амп. 2 мл - 5 мг; др. 40 мг Lek Словения
Изоптин др. 40 мг; амп. 2 мл - 5 мг Knoll Германия
Изоптин фильм-таб. 40,80 мг Birlesik Турция
Изоптин фильм-таб. 40,80 мг Knoll Германия
Лекоптин др. 40,80,120 мг; амп. 2 мл - 5 мг Lek Словения
Финоптин* таб. ретард 0,2 г Orion Финляндия
Финоптин таб. 40, 80 мг;
амп. 2 мл - 5 мг; таб. 0,12 мг Orion Финляндия
ДИЛТИАЗЕМ
Ангизем таб. 60 мг Sun Индия
Апо-Дилтиаз таб. 60 мг Apotex Канада
Гербессер таб. 30,60 мг Tanabe Япония
Диазем таб. 60 мг Medochemie Кипр
Дилзем* таб. ретард 90 мг
Дилзем таб. 60 мг; фл. 10, 25 мг Godecke/Parke - Davis Германия
Дилзем таб. 60 мг Orion Финляндия
Дилзем таб. 60 мг Torrent Индия
Дилзем* таб. ретард 90 мг Torrent Индия
Дилкардия таб. 60 мг Unique Индия
Дилтиазем
гидрохлорид таб. 60 мг Norton Великобритания
Дилтиазем SR* таб. SR 120 мг; таб. 90 мг Mustafa Турция
Дилтиазем капс. 90,120,180 мг Euderma Италия
Дилтиазем таб. 60 мг Confab Канада
Дилтиазем таб. 60 мг Mustafa Турция
Дилтиазем-Ратиофарм 60 таб. 60 мг Ratiopharm Германия
Дильрен капс. 0,3 г Sanofl Франция
Кардил таб. 60 мг Natco Индия
Кардил фильм-таб. 120 мг Orion Финляндия
АМЛОДИПИН
Норваск таб. 5,10 мг Pfizer Бельгия
ИСРАДИПИН
Ломир таб. 2,5 мг Sandoz Швейцария
* - антагонисты кальция второго поколения

Блокаторы бета-адренорецепторов
- неселективные
ПРОПРАНОЛОЛ
Апо-Пропранолол таб. 10,20,40,80мг Apotex Канада
Бетакен ТР капс. 40,80,120 мг Natco Индия
Индерал ЛА капс. 160 мг; таб. 40 мг Zeneca-ICI Великобритания
Индерал таб. 40 мг Galenika Югославия
Индикардин таб. 10, 40, 80 мг Arab Pyarmaceutical Иордания
Ново-Пранол таб.10,20,40,120 мг Novopharm Канада
Обзидан амп. 5 мл - 5 мг AWD Германия
Обзидан амп. 5 мл - 5 мг; таб. 40 мг Германия
Пролол таб. 40 мг Eipico Египет
Пропра-Ратиофарм таб. 10,40,80 мг Ratiopharm Германия
Пропранобене фильм-таб. 10, 40, 80 мг Ludwig Merckle Австрия
НАДОЛОЛ
Коргард таб. 40,80 мг
Коргард таб. 40, 80 мг Bristol-Myers Squibb Египет
Коргард таб. 40,80 мг Bristol-Myers Squibb Индонезия
Коргард таб. 40,80 мг Fako Турция
пиндолол
Вискен таб.5 мг Egis Венгрия
Вискен амп. 5 мл; таб. 5 мг Sandoz Швейцария
- селективные
МЕТОПРОЛОЛ
Беталок таб. 0,1 г; амп. 5 мл - 5 мг Astra Швеция
Беталок таб. 0,1 г Eczacibasi Турция
Беталок таб. 0,1 г Egis Венгрия
Вазокардин таб. 0,1 г Slovakofarma Словакия
Корвитол таб. 50,100 мг Berlin Chemie Германия
Лопресор таб. ретард 0,2 г; фильм-таб. 50,100 мг; амп. 5 мл - 5 мг Ciba-Geigy Швейцария
Метолол таб. 50,100 мг Ludwig Merckle Австрия
Метопресс таб. 50,100 мг M.G.Pharma-ceuticals Индия
Спесикор амп. 5 мл - 5 мг;
таб. 50,100мг Leiras Финляндия
АТЕНОЛОЛ
Азектол таб. 0.1 г Help Греция
Апо-Анетол таб.50, 100мг Apotex Канада
Атенобене фильм-таб. 50, 100 мг Ludwig Merckle Австрия
Атенова таб. 50,100 мг Lupin Индия
Атенолол таб. 50,100 мг Norton Великобритания
Атенолол таб. 50,100 мг Schiapparelli Searle США
Атенолол таб. 50,100мг Tamilnadu Dadha Индия
Аткардил таб. 50,100 мг Sun Индия
Бетакард таб. 50,100 мг Torrent Индия
Вазкотен таб. 50,100 мг Medochemie Кипр
Катенол таб. 50,100 мг Cadila Индия
Куксанорм таб. 50,100 мг Tad Германия
Ормидол таб. 0,1 г Belupo Сербия
Принорм таб. 0,1 г Galenika Югославия
Тенолол фильм-таб. 0,1 г Ipca Индия
Тенормин таб. 0,1 г Lachema Чехия
Тенормин таб. 0,1 г Zeneca-ICI В еликобритания
Унилок таб. 0,05, 0,1 г Nycomed Dack Дания
Фалитонзин фильм-таб. 25,50,100 мг Fahlberg-Lisi Германия
Хайпотен таб. 0,05, 0,1 г AI-Hikma Иордания
Хипрес-100 таб. 0,1 г Cipla Индия
Хипрес-50 таб. 50 мг Cipla Индия
Ингибиторы АПФ
КАПТОПРИЛ
Алкадил таб. 25 мг Alkaloid Македония
Ангиоприл таб. 25, 50 мг Torrent Индия
Апо-Капто таб. 12,5, 25, 50,100мг Apotex Канада
Ацетен таб. 25 мг Workhard Индия
Капокард таб. 25, 50 мг Dar Al Dava Иордания
Капотен таб. 25,50 мг Bristol-Myers Squibb Великобритания
Капотен таб. 12,5 мг Bristol-Myers Squibb США
Капотен таб. 25, 50 мг Fako Турция
Капотен таб. 25, 50 мг Synbiotix Индия
Капотен таб. 25, 50 мг Zorka Югославия
Каприл таб. 12,5, 25, 50 мг Boring Корея
Каприл таб. 25,50 мг Mustafa Турция
Катопил таб. 25,50 мг Galenika Югославия
Ново-Каптоприл таб. 12,5,25,50мг Novopharm Канада
Рилкаптон таб. 25, 50 мг Medochemie Кипр
Тензиомин таб.25,50,100 мг Egis Венгрия
Вазодилататоры
ДИАЗОКСИД
Гипертоналом амп. 2 мл - 300 мг Essex Farma Германия
НИТРОПРУССИД НАТРИЯ
Нанипрус амп. 5 мл - 30 мг в комплекте с растворителем Pharmachim Болгария
Ниприд амп. 2 мл - 50 мг Roche Швейцария
ПРАЗОЗИН
Адверзутен таб. 1,5 мг AWD Германия
Минипресс таб. 1, 2 мг Biogal Венгрия
Минипресс таб. 1, 2, 5 мг Pfaizer Бельгия
Празозин таб. 0,5,1,2, 5мг Norton Великобритания
Празозин-Фармахим таб. 1, 5 мг Pharmachim Болгария
Празозинбене таб. 1, 2, 5 мг Ludwig Merckle Австрия
Пратсиол таб. 1, 2, 5 мг Orion Финляндия
ДОКСАЗОЗИН
Кардура таб. 5,10 мг Pfizer Бельгия
Прочие лекарственные препараты
Клонидин
Барклид таб. 0,15 мг Biogalenique Франция
Гемитон таб. 0,075, 0,3 мг AWD Германия
Катапресан таб. 0,15 мг Boehringer Ingelheim Германия
Катапресан таб. 0,15 мг Zdravie Югославия
Клофелин таб. 0,000075 г; 0,00015 г Томский ХФЗ Россия
Хлофазолин таб. 0,075мг, 0,15мг Pharmachim Болгария
МЕТИЛДОПА
Альдомет США таб. 0,25, 0,5 г Merck Sharp & Dohme
Допанол таб. 250 мг Polfa Польша
Допегит таб. 0,25 г Egis Венгрия
Экибар фильм-таб. 0,25, 0,5 г Biogalenique Франция
РЕЗЕРПИН
Препараты раувольфии
Резерпин таб. 0,1, 0,25 мг Polfa Польша
Комбинированные лекарственные препараты, содержащие резерпин
Адельфан-Эзидрекс таб. Ciba-Geigy Индия
Бринердин Др. KRKA Словения
Бринердин таб. Sandoz Швейцария
Бринердин таб. Ct-Arzneimittel Германия
Кристепин др. Lechiva Чехия
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ

ФАРМАКОКИНЕТИКА - наука, изучающая поведение лекарства в организме человека: процессы всасывания, распределения лекарств и их метаболические превращения в печени и других органах и тканях, а также выведения их из организма.
АБСОРБЦИЯ - процесс всасывания при внесосудистом введении лекарства (чаще всего в желудочно-кишечном тракте). Чем меньше всасывается лекарство, тем меньше его попадает в кровоток. На объем и скорость абсорбции влияют заболевания ЖКТ, прием пищи и ряда лекарств, к примеру, антацидов.
БИОДОСТУПНОСТЬ - показатель, определяющий, какая часть лекарства попала в кровоток. При этом предполагается, что при внутривенном введении 100% лекарства находится в кровотоке.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ - процесс проникновения препарата из кровотока в ткани. Описывается специальными математическими моделями.
ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ - величина, определяющая степень проникновения препарата в органы и ткани. Жирорастворимые препараты имеют большой объем распределения, водорастворимые - маленький.
ЭЛИМИНАЦИЯ - процесс выведения лекарства из организма. Знание путей элиминации, в основном почечного и печеночного (с желчью, с кишечным содержимым), имеет важное практическое значение. При малейшем нарушении деятельности почек дозы лекарств, выведение которых целиком зависит от функции почек и клубочковой фильтрации, необходимо строго корректировать, увеличивая интервалы между их приемами. В меньшей степени эта закономерность сохраняется для больных с циррозом печени.
КЛИРЕНС - величина, характеризующая скорость выделения лекарств из организма человека. Складывается из почечного и печеночного. При уменьшении клиренса препарата концентрация его в крови и тканях постепенно увеличивается, что в большинстве случаев приводит к появлению побочных, нежелательных эффектов.
Т1/2 или ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ - время, за которое концентрация лекарства в крови снижается на 50%. Очень важна с практической точки зрения, так как определяет интервал между приемами препарата. Например, Т1/2 пропранолола - 2-3 часа, следовательно необходимо принимать препарат каждые 4-6 часов. При ХПН у пожилых и стариков, новорожденных, а также при некоторых патологических состояниях Т1/2 для многих лекарств удлиняется.
МАКСИМУМ и Т МАКСИМУМ - максимальная концентрация и время ее достижения после применения препарата.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ - диапазон концентраций в крови, при которой наблюдается наиболее значимый фармакологический (терапевтический) эффект.
ПАМЯТКА ДЛЯ ПАЦИЕНТА

ГИПЕРТОНИЯ

Итак, больному гипертонией

нельзя нужно

* Есть соленую, острую, жирную пищу.

* Набирать лишние килограммы.

* Злоупотреблять спиртным, особенно совмещать возлияния с приемом лекарств.

* Работать ночами, спать менее 7 часов.

* Нервничать по пустякам.

* Вести малоподвижный образ жизни.

* Пропускать или прекращать прием лекарств, назначенных врачом.

* Испытывать на себе лекарства, которые "помогли" соседке (бра ту, свату и т. д.).

* Бросить курить.

* Ограничить потребление соли. Сделать блюда менее пресными помогут приправы из трав.

* Есть больше зелени, фруктов, продуктов, богатых калием, и не увлекаться белковой пищей.

* Питаться регулярно, особенно если к еде приурочен прием лекарств.

* Постараться сбросить лишние килограммы.

* Уметь переключаться, не зацикливаться на неприятностях.

* Больше двигаться. Особенно полезны ходьба, плавание, занятия лечебной гимнастикой.

* Регулярно измерять артериальное давление.

Раз таблетка, два таблетка

ЕСЛИ ВРАЧ НАЗНАЧИЛ ДИУРЕТИКИ*
Диуретики вызывают усиленное выделение мочи, то есть воды и электролитов, в первую очередь натрия и калия. Интенсивное выведение натрия из организма гипертоника способствует плавному снижению артериального давления. А вот уменьшение запасов калия может способствовать появлению нарушений ритма сердца, сопровождаться мышечной слабостью и судорогами. Для предотвращения этих явлений вместе с диуретиками врач может назначить специальные калийсберегающие препараты. Ни в коем случае не пренебрегайте их приемом!

Принимают диуретики до еды. Исключение - такие препараты, как гидрохлортиазид, который пьют во время или после еды, и хлорталидон, который принимают натощак.

Во время лечения диуретиками обязательно включите в свое меню печеный картофель, курагу, абрикосы, бананы, хурму, персики и другие продукты, богатые калием.

Следите за количеством выпитой и выделенной жидкости. Если в начале лечения диуретиками возникает массивное (в 2-3 раза больше объема выпитой жидкости) выделение мочи и это сопровождается резкой слабостью, учащением сердцебиения и значительным падением артериального давления, обратитесь за консультацией к врачу. То же следует сделать и при появлении судорог в ногах, резкой мышечной слабости, перебоев в сердце. Особую осторожность нужно соблюдать больным сахарным диабетом. Принимать диуретики типа гидрохлортиазида (гипотиазид) им не рекомендуется. Увеличение содержания сахара в крови эти препараты могут вызвать и у больных с нарушением углеводного обмена.

Прием гидрохлортиазида и калийсберегающих препаратов (триамтерен и амилорид) не рекомендуется и больным с хронической почечной недостаточностью.

Принимать диуретики женщинам с артериальной гипертонией в период беременности можно лишь по рекомендации терапевта и акушера-гинеколога. С осторожностью к ним нужно относиться мамам, кормящим детей грудью, поскольку пока не ясно, влияет ли отрицательно на новорожденного их проникновение в молоко.

Не менее осторожны должны быть пожилые. Они более чувствительны к приему диуретических средств, и у них чаще наблюдаются побочные эффекты, чем у больных среднего и молодого возраста.

ЕСЛИ ВРАЧ НАЗНАЧИЛ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ*
Эти препараты может назначить только врач! Их нельзя использовать для самолечения! Главная ваша задача - строго соблюдать кратность приема препарата и принимать его или во время еды, или между приемом пищи, запивая неболь шим количеством воды.

Если рядом с торговым названием на упаковке есть такие условные обозначения, как ER, SR, LP, значит, вам назначили таблетки или капсулы длительного действия, которые нельзя разламывать или разжевывать, а следует глотать целиком. При приеме антагонистов кальция могут возникать обычные для препаратов этой группы нежелательные явления - покраснение лица, чувство жара, учащенное сердцебиение, головная боль. Об этом следует сказать врачу.

При появлении отеков на лодыжках и голенях необходимо некоторое время измерять количество вы деленной и выпитой жидкости, включая суп, молоко. И сообщить о результатах своему терапевту. Если при приеме назначенных препаратов вы по чувствовали урежение сердечного ритма до менее чем 60 ударов в минуту, обязательно проконсультируйтесь со специалистом.

Не забудьте сказать врачу об имеющихся у вас заболеваниях печени и почек, при которых чувствительность к антагонистам кальция может быть увеличена, и он уменьшит дозу лекарства.

ЕСЛИ ВРАЧ НАЗНАЧИЛ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ*
Эти лекарства постепенно в течение недели снижают артериальное давление. Но наряду с понижением давления они могут вызывать и обычное для этой группы препаратов значительное урежение сердечного ритма. Если ваш пульс стал реже, чем 55 60 ударов в минуту, проконсультируйтесь с врачом. Следует рассказать ему и о появлении или усилении одышки, отеков на ногах. Строго соблюдайте рекомендованное время приема препарата.

Страдающим бронхиальной астмой или бронхита ми с затрудненным выдохом (так называемый астмоидный бронхит) бета-адреноблокаторы использовать нельзя! Исключение составляют отдельные лекарства, которые назначаются под строгим контролем врача.

Имейте в виду, что при лечении препаратами этой группы могут развиться депрессия, угнетенное со стояние. Наиболее часто это проявляется у людей пожилого и старческого возраста. Людям молодым и работающим важно знать, что при приеме больших доз некоторых лекарств этой группы замедляются реакции на внезапные ситуации, притупляется эмоциональность восприятия окружающего, снижается концентрация внимания. У больных с тяжелыми заболеваниями печени и по чек реакция на бета-адреноблокаторы может быть еще более выражена.

Беременным женщинам бета-адреноблокаторы назначают только по строгим показаниям и под постоянным контролем врача.

Данных о влиянии бета-адреноблокаторов на новорожденного (при проникновении через грудное молоко) пока нет. Поэтому кормящим матерям следует быть предельно осторожными. Резко прекращать прием бета-адреноблокаторов ни в коем случае нельзя. Это может вызвать гипертонический криз и резкое ухудшение течения болезни!

ЕСЛИ ВРАЧ НАЗНАЧИЛ ИНГИБИТОРЫ ДПФ
Это группа препаратов с достаточно сложным механизмом действия. Наиболее используемые из них - каптоприл (капотен) и эналаприл. При их приеме наблюдаются улучшение сердечной деятельности и снижение артериального давления. Наиболее частые побочные эффекты как у молодых, так и у пожилых людей - сухой кашель и извращение вкуса. Если же вы внезапно почувствовали, что вам трудно дышать и глотать, заметили, что отекло лицо, глаза, губы, отложите прием препарата и срочно обратитесь к врачу. Принимать препарат нужно до еды с небольшим количеством воды.

У больных с заболеваниями печени и почек может наблюдаться более выраженное действие, поэтому им следует тщательно следить за уровнем артериального давления.

Применение этой группы препаратов во время 2-3-го триместра беременности, а также кормления ребенка грудью не рекомендуется.

ЕСЛИ ВРАЧ НАЗНАЧИЛ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Названия лекарств, относящихся к этой группе препаратов, см. на стр. 39.

Празозин и доксазозин действуют прямо на мышцы сосудов и вызывают их расширение. При первом приеме празозина необходимо соблюдать постельный режим, так как резко снижается артериальное давление. Для доксазозина такое явление наблюдается очень редко. При лечении этими препаратами могут возникать головокружение, головная боль, чаще у людей пожилых. Сообщите об этом врачу. Беременным и кормящим матерям вазодилататоры принимать нельзя!

Препараты этой группы, взаимодействуя с алкоголем, могут вызвать ортостатическую реакцию (сильное головокружение вплоть до потери равновесия) при изменении положения тела. Поэтому исключите даже малые его дозы и строго соблюдайте рекомендованное врачом время приема лекарства.

Заметки профессора И. П. ЗАМОТАЕВА

В начальной стадии гипертонической болезни повышение артериального давления обычно не бывает стойким и относительно легко поддается нормализации с помощью фитотерапии. Для этого рекомендуются следующие сборы:

Корень и корневища валерианы, трава пустырника пятилопастного, плоды тмина обыкновенного, цветки боярышника кроваво-красного - по 15 г, листья омелы белой и корневища шлемника байкальского - по 20 г.

Столовую ложку смеси залейте стаканом кипятка, настаивайте в течение 1-2 часов, процедите, отожмите, долейте кипяченой водой до объема 200 мл. Принимайте в теплом виде по l^^ стакана 3-4 раза в день до еды. Курс лечения - месяц.

Трава пустырника и сушеницы болотной - по 3 части, трава багульника -1-2, почечный чай - 1 часть.

5 г смеси залейте 300 мл кипятка, кипятите в течение 5 мин, затем настаивайте в теплом месте или в термосе 4 часа. Принимайте по 100 мл 3 раза в день до еды. Курс лечения - 1/2-2 месяца.

Цветки боярышника, листья березы белой, трава хвоща полевого - по 1 части, трава сушеницы болотной - 2 части.

10 г смеси залейте 500 мл воды, прокипятите, настаивайте в течение 5-6 часов, затем процедите. Принимай те по 100 мл 2-3 раза в день. Курс лечения - месяц.

Гипотензивный эффект оказывают некоторые овощи, плоды и ягоды, что позволяет совмещать полезное с приятным.

Вот несколько рецептов.

СОК ИЛИ ЯГОДЫ БРУС НИКИ принимайте по 200 г 2-3 раза в день. Курс -10 дней.

ПЕРЕБРОДИВШИЕ ЯГОДЫ КАЛИНЫ С САХАРОМ принимайте по 2-3 столовые ложки 2-3 раза в день в течение 3 недель.

СОК СВЕКЛЫ, содержащий много витаминов и минеральных солей, рекомендуется принимать по столовой ложке 3 раза в день в течение 2-3 недель.

Если вы не нашли одно или два лекарственных растения из перечисленных рецептур, можно готовить отвары и настои без них.

И. П. ЗАМОТАЕВ, профессор