Клинико-фармакологическая группа
06.006 (Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе; активный в т.ч. в отношении синегнойной палочки)
Антибиотик широкого спектра действия, представляет собой карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности.
Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов (за исключением штаммов, продуцирующих β-лактамазы), в т.ч. аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (включая Streptococcus faecalis); анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Сlostridium spp., Eubacterium spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae), Branhamella catarrhalis, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Proteus spp. (включая индол-положительные штаммы), Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Yersinia enterocolitica, Salmonella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp., Veillonella spp.
Применение в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитор β-лактамаз) расширяет спектр противомикробной активности тикарциллина.
Дозировка
Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, функции почек.
Пробенецид снижает секрецию тикарциллина почечными канальцами. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению почечной экскреции тикарциллина.
Тикарциллин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas spp.).
Беременность и лактация
В случае необходимости применения при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, умеренное повышение АСТ и/или АЛТ; редко - псевдомембранозный колит; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны ЦНС: редко – судороги (особенно у больных с нарушениями функции почек и при назначении препарата в повышенных дозах).
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина и признаки кровотечения.
Местные реакции: тромбофлебит.
Прочие: редко - гипокалиемия.
Показания
Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в комбинации с клавулановой кислотой): сепсис, септицемия; бактериемия; интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит); послеоперационные инфекции; гинекологические инфекции (в т.ч. эндометрит); инфекции костей и суставов; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции дыхательных путей; тяжелые или осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит); инфекции ЛОР-органов; установленные или предполагаемые инфекции у больных с нарушением или подавлением иммунитета.
Противопоказания
Недоношенные дети с нарушениями функции почек, повышенная чувствительность к тикарциллину, к бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе.
При появлении любых реакций повышенной чувствительности лечение следует прекратить.
С осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Кровотечения, которые в редких случаях отмечались при лечении бета-лактамными антибиотиками (в т.ч. пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами), могут быть связаны с нарушением свертываемости крови, в частности таких показателей как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и более вероятны у пациентов с нарушениями функции почек. При появлении признаков кровотечения лечение антибиотиком следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
Тикарциллин не применяется у недоношенных новорожденных детей с нарушением функции почек.
Препараты, содержащие ТИКАРЦИЛЛИН (TICARCILLIN)
ТИМЕНТИН (TIMENTIN) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1.5 г+100 мг: фл. 10 шт.
. ТИМЕНТИН (TIMENTIN) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 3 г+200 мг: фл. 10 шт.
ТИКАРЦИЛЛИН - описание и инструкция предоставлены справочником лекарственных средств Видаль.
Более полувека антибиотики составляют основу этиотропного лечения инфекционных заболеваний. Однако в настоящее время их роль в лечении указанной патологии требует серьезного переосмысления в связи с быстрым распространением антибиотикорезистентности . Наличие самых разнообразных ее механизмов (снижение проницаемости внешней мембраны, активизация систем активного эффлюкса и синтез β-лактамаз) обусловливает синтез и внедрение в клиническую практику новых антибиотиков с расширенным спектром антимикробной активности, способных противостоять формированию резистентности микробной флоры.
Именно с этим фактом связано появление группы аминопенициллинов - ампициллина и амоксициллина. Внедрение в клиническую практику в 1961 г. ампициллина и в 1972 г. - амоксициллина сыграло существенную положительную роль в проведении антибактериальной терапии, ибо первый из них в дополнение к активности в отношении ведущих грамположительных микробов обладает и значительной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, а второй характеризуется лучшей биодоступностью, чем ампициллин, и оказывает более быстрый бактерицидный эффект в отношении некоторых патогенов.
Уже с момента появления и в последующей клинической практике выявлен существенный недостаток аминопенициллинов - способность разрушаться бактериальными β-лактамазами . Высокий процент продуцентов β-лактамаз среди отдельных микробных штаммов (до 80% и выше) существенно ограничивал дальнейшее использование. Существует несколько способов борьбы с устойчивостью микроорганизмов, обусловленной синтезом β-лактамаз, - синтез новейших антибиотиков, по химической структуре устойчивых к их действию (возможности весьма ограничены), или комбинация «старых и традиционных» β-лактамных антибиотиков широкого спектра со специфическими веществами - ингибиторами β-лактамаз .
Наиболее эффективным считается комбинирование антибиотика с веществом - ингибитором β-лактамаз. Спектр собственной антибактериальной активности последних очень узкий, она не имеет самостоятельного клинического значения, однако такие препараты обладают выраженным синергизмом со всеми пенициллинами и цефалоспоринами, поэтому при комбинации с ними антибактериальная активность β-лактамов широкого спектра действия еще более расширяется как за счет включения анаэробов, так и за счет тех агрессивных продуцентов β-лактамаз, которые нечувствительны к основному компоненту комбинации в отдельности.
Реализовать идею защиты аминопенициллинов от гидролиза удалось после открытия «суицидных» ингибиторов β-лактамаз. В конце 1970-х гг. обнаружено соединение β-лактамной структуры (продукт биосинтеза Streptomyces clavuligerum), способное необратимо подавлять β-лактамазы. Вещество назвали клавулановой кислотой . В составе эта кислота имеет β-лактамную структуру, которая необратимо связывается с активным центром β-лактамазы и «исключает» его из дальнейшего процесса разрушения антибиотика. В результате при одновременном применении β-лактамного антибиотика и ингибиторов β-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза, конкурируя с ними в отношении связи с β-лактамазами (конкурентное ингибирование). Существующие ингибиторы β-лактамаз называются поэтому суицидными, или конкурентными. В группе «суицидных» ингибиторов к клавулановой кислоте впоследствии примкнули сульбактам и тазобактам .
В настоящее время клиническое распространение получили три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам . Ингибиторы β-лактамаз могут работать только в присутствии последних, поэтому они не влияют на резистентность бактерий, связанную с другими причинами (как в случае с резистентностью стафилококков к метициллину ), не изменяют чувствительности природнорезистентных микроорганизмов и не всегда активны против мультирезистентных (вырабатывающих множество β-лактамаз) возбудителей: синегнойной палочки и других псевдомоназ, бактерий кишечной группы, часто встречающихся у больных с иммунодефицитом и нейтропенией.
Наиболее клинически эффективным считается комбинирование антибиотика с клавулановой кислотой. В настоящее время на рынке Республики Беларусь представлено два препарата из класса ингибиторзащищенных пенициллинов: амоксициллин/клавуланат (аугментин) и тикарциллин/клавуланат (тиментин) . Несмотря на достаточно длительное использование (более 45 лет) и появление в последующем новых антибиотиков, данные препараты не исчезли из клинической практики и продолжают активно применяться в лечении ряда внебольничных инфекций. Это связано, прежде всего, с возможностью перекрывать спектр потенциальных возбудителей внебольничных инфекций (прежде всего респираторных), преодолевать наиболее распространенные механизмы резистентности и обеспечивать в ряде клинических ситуаций достаточно высокую эффективность. Применение «защищенных» аминопенициллинов с узким спектром действия на конкретных доказанных возбудителей (отсутствие активности против энтеробактерий, псевдомонад и другой госпитальной флоры) не способствует селекции устойчивости среди них.
Хотя и амоксициллин/клавуланат (аугментин), и тикарциллин/клавуланат (тиментин) достаточно длительно используются в мировой клинической практике, однако последний препарат появился в Республике Беларусь сравнительно недавно и не нашел широкого применения в стационарах республики. В связи с этим в данном кратком обзоре на основании литературных данных и результатов собственных исследований мы предприняли попытку определить возможность использования тикарциллина/клавуланата в клинической химиотерапии тяжелых бактериальных инфекций.
Микробиологическая характеристика
В последнее десятилетие на фоне активного применения антибактериальных препаратов наблюдаются рост резистентности среди как госпитальных, так и негоспитальных штаммов, и селекция множественно устойчивых микроорганизмов. Согласно данным мониторинга, проведенного нами в стационарах г. Минска в 2005-2008 гг., наблюдается устойчивая тенденция к селекции микроорганизмов - возбудителей тяжелых инфекций по принципу устойчивости к β-лактамным антибиотикам. Наиболее распространенным механизмом устойчивости последних является синтез β-лактамаз . В этой непростой ситуации актуально применение класса антибактериальных средств, и в частности тикарциллина/клавуланата, способного ингибировать их синтез.
Тикарциллин/клавуланат (ТК) представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина с ингибитором β-лактамаз клавулановой кислотой в соотношении 30:1. Природная активность тикарциллина превосходит карбенициллин, также относящийся к карбоксипенициллинам, в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например в отношении P. aeruginosa тикарциллин/клавуланат в 2 раза активнее карбенициллина.
Карбоксипенициллины гидролизуются β-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков. Клавулановая кислота является эффективным ингибитором стафилококковых β-лактамаз, хромосомных β-лактамаз грамотрицательных бактерий класса А (продуценты - E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Citrobacter diversus), плазмидных β-лактамаз широкого и расширенного спектра (продуценты - Klebsiella spp., P. vulgaris и др.). Штаммы бактерий, продуцирующие хромосомные β-лактамазы класса С (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, P. rettgeri, Citrobacterfreundii), менее чувствительны к клавулановой кислоте.
Тикарциллин/клавуланат также проявляет высокую активность в отношении штаммов, продуцирующих различные лактамазы и по этой причине проявляющих устойчивость к тикарциллину. В целом спектр активности тикарциллина/клавуланата охватывает клинические значимые штаммы грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных возбудителей. Особого внимания заслуживает активность тикарциллина/клавуланата в отношении анаэробных микроорганизмов . Спектр антимикробного действия тикарциллина/клавуланата представлен в табл. 1.
Наибольший интерес для клинициста представляет антибактериальная активность тикарциллина/клавуланата в отношении грамотрицательной аэробной флоры . Так, в ряде случаев такие возбудители тяжелых инфекций, как Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, чувствительны к действию данного антибиотика. Его активность превосходит активность гентамицина, цефтриаксона, цефоперазона, ципрофлоксацина, уступая имипенему. Достаточно высока активность препарата и в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки), хотя если говорить о метициллинрезистентной грамположительной флоре, таких как возбудители тяжелой внегоспитальной и госпитальной инфекции, то эффективность препарата здесь снижена.
Необходимо отметить, что препарат имеет высокую чувствительность к приобретающему все большую актуальность как возбудитель госпитальных тяжелых гнойных инфекций Stenotrophomonas maltophilia, проявляющему высокий уровень резистентности за счет синтеза металло-β-лактамаз и устойчивому к действию даже карбапенемов. В исследовании in vitro, проведенном на большом количестве клинических штаммов Stenotrophomonas maltophilia, установлена наибольшая активность тикарциллина/клавуланата (91% чувствительных штаммов) по сравнению с антибактериальными препаратами группы сравнения (имипенем, цефтазидим, ципрофлоксацин и амикацин). И хотя, согласно данным нашего исследования, в настоящее время в Республике Беларусь инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia, встречаются в 1-3% случаев, следует помнить о высокой эффективности антибиотика тиментина в данной ситуации. Практически важной является высокая активность препарата в отношении анаэробных микроорганизмов, не уступающая таковой метронидазола.
Клиническое применение
Клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата доказана для разных клинических ситуаций: инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекций. С практической точки зрения препарат можно рекомендовать в качестве антибиотика первой линии для эмпирической терапии тяжелых внебольничных инфекций, указанных выше. Подробнее показания к назначению препарата описаны в табл. 2.
Широкий спектр антимикробной активности тикарциллина/клавуланата и его «защищенность» от β-лактамаз, продуцируемых некоторыми возбудителями госпитальных инфекций, подразумевает возможность применения при эмпирической терапии смешанных (аэробноанаэробных) инфекций различной локализации, за исключением ЦНС. В этом случае препарат может применяться в режиме монотерапии.
Необходимо отметить, что эффективность определяется действием препарата на β-лактамазопродуцирующие штаммы микроорганизмов и тикарциллин/клавуланат нецелесообразно применять при доминировании у возбудителя других механизмов резистентности . Так, тикарциллин/клавуланат не может быть рекомендован в качестве антибиотика выбора при нозокомиальных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проявляющей высокий уровень перекрестной устойчивости к β-лактамам за счет активизации систем эффлюкса. Также нерационально применение препарата для эмпирической терапии в стационарах с доминирующей мецитиллинрезистентной грамположительной флорой (Staphylococcus spp). При доминировании в микробиологическом пейзаже отделения таких патогенов, как Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, препарат может назначаться больным только согласно данным исследования чувствительности.
Интраабдоминальные инфекции . Возбудителями, как правило, являются ассоциации грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов с участием или отсутствием грамположительных патогенов. Доказана клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничных хирургических интраабдоминальных инфекциях, таких как гнойный холангит, панкреонекроз, абсцессы печени. Показано, что при указанных инфекциях активность монотерапии тикарциллином/клавуланатом сопоставима со стандартными схемами антибактериальной терапии (цефалоспорин III-IV поколения + аминогликозид + метронидазол). Вторичные нозокомиальные хирургические инфекции не являются показанием для рутинного назначения тикарциллина/клавуланата в качестве эмпирической антибиотикотерапии.
Урогенитальные инфекции . Наиболее значимые возбудители - стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, анаэробы, как правило, выделяемые в ассоциации. Монотерапия тикарциллином/клавуланатом дает такой же клинический эффект, как комбинация аминогликозида с клиндамицином.
Инфекции кожи и мягких тканей , как правило, вызваны грамположительной флорой или ассоциацией грамположительной флоры с грамотрицательной и анаэробами (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Bacteroidesspecies). Применение тикарциллина/клавуланата в качестве препарата первой линии для эмпирической антибиотикотерапии возможно в случае внебольничной инфекции (укусы животных, одонтогенные абсцессы и целлюлит), при минимальном риске инфицирования метициллинрезистентной флорой (MRSA). В остальных ситуациях препарат назначается после предварительного определения чувствительности возбудителя. По силе действия на метициллинчувствительные штаммы (MSSA) тикарциллин/клавуланат не уступает имипенему.
Инфекции нижних дыхательных путей - например острый бронхит и обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, которые обычно вызываются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Доказана высокая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничной и аспирационной пневмонии. Наиболее перспективно его применение при абсцедирующей пневмонии, эмпиеме плевры, когда присутствует высокий риск ассоциации возбудителя с анаэробной флорой.
Инфекции у больных с нейтропенией . Наиболее частыми патогенами в этой группе инфекций выступают госпитальные штаммы MRSA, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae. Целесообразность применения тикарциллина/клавуланата у данной категории больных должна определяться по данным рутинного микробиологического мониторинга в отделении, а также данным микробиологического исследования чувствительности возбудителя у конкретного больного.
Фармакокинетика и режим дозирования
Тикарциллин/клавуланат относится к группе β-лактамов, следовательно, обладает времязависимым фармакокинетическим профилем. При этом необходимо специально отметить, что адекватность антибиотикотерапии тиментином зависит не от величины разовой дозы, а от времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для выделенного возбудителя (Т > МПК). Препарат не имеет выраженного постантибиотического действия. Как и для прочих β-лактамов, для тикарциллина/клавуланата характерно отсутствие прироста бактерицидности после превышения концентрации в 5МПК для выделенного возбудителя.
Тикарциллин/клавуланат применяется только внутривенно . Приблизительно на 30-й минуте инфузии наблюдается пик концентрации препарата в плазме, с белками которой он связывается на 45-65%. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. В умеренном количестве (около 10%) проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками - около 70% в неизмененном виде в первые 6 часов. Т 1/2 - 1 ч, значительно возрастает при почечной и сердечной недостаточности.
В зависимости от тяжести инфекции тикарциллин/клавуланат вводят в дозе 3,2 г с интервалом 4-6 ч внутривенно капельно (за 30 мин.) или струйно (до 18-20 г/сут.). У больных с нарушенной функцией почек требуется обязательная коррекция дозы, а интервалы между введениями тикарциллина/клавуланата удлиняют в зависимости от клиренса креатинина.
У новорожденных или детей в возрасте до 1 мес. фармакокинетика тикарциллина и клавулановой кислоты отличается от детей старше 1 месяца и взрослых: у новорожденных период полувыведения тикарциллина почти в 4 раза больше, чем у детей и взрослых (4,4 и 1,2 ч соответственно). Этим объясняются рекомендации по более редкому дозированию тикарциллина/клавуланата у новорожденных - доза препарата составляет 50-100 мг/кг с интервалом 12 ч. У детей старших возрастных групп тикарциллин/клавуланат применяют в дозе 75-100 мг/кг с интервалом 8 ч или 50 мг/кг с интервалом 6 ч.
Противопоказания :
- гиперчувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам;
- с осторожностью следует применять при беременности, в период лактации, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая колит, связанный с применением пенициллинов, хронической почечной недостаточности.
Побочные реакции. Обычно препарат хорошо переносится. Среди побочных реакций описаны: - нейротоксичность (слабость, головные боли, тремор мышц вплоть до судорог); при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами могут усилить действие последних;
- электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью), что связано с поступлением натрия;
- геморрагические осложнения связаны с развитием дисфункции мембран и нарушением агрегации тромбоцитов; при длительном применении и в высоких дозах могут отмечаться тромбоцитопении, эозинофилии и нейтропении.
Выводы
- Тикарциллин/клавуланат является эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.
- Тикарциллин/клавуланат может применяться в качестве препарата первого ряда для эмпирической терапии внебольничных интраабдоминальных, респираторных, гинекологических и урологических инфекций.
- При тяжелых вторичных и нозокомиальных инфекциях, возбудителями которых являются штаммы, демонстрирующие отличные от синтеза β-лактамаз механизмы резистентности (снижение проницаемости мембраны, активный эффлюкс) - Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., необходимо предварительное определение чувствительности выделенного возбудителя. Препарат не может быть рекомендован для рутинного эмпирического применения в указанных случаях.
- Тикарциллин/клавуланат может быть рекомендован в качестве препарата выбора для эмпирической терапии инфекций, вызванных Stenotrophomonas maltophilia.
Илюкевич Г. В., Смирнов В. М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.
Производитель: Glaxo Operetaions UK Limited (Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед) Великобритания
Код АТС: J01CR03
Фарм группа:
Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Лиофилизат для раствора для инъекций.
Общие характеристики. Состав:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка от белого до светло-желтого цвета.
Действующее вещество: тикарциллин (в форме натриевой соли) 1.5 г
клавулановая кислота (в форме калиевой соли) 100 мг
Действующее вещество: тикарциллин (в форме натриевой соли) 3 г
клавулановая кислота (в форме калиевой соли) 200 мг.
Фармакологические свойства:
Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия - полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия - ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.
Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.
* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.
Фармакокинетика. AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, Cmax в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).
Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:
Время Тикарциллин (мкг/мл) Клавулановая к-та (мкг/мл)
0 336 301-386 15.8 11.7-21
15 мин 214 180-258 8.3 6.4-10
30 мин 186 160-218 5.2 3.5-6.3
1 ч 122 108-136 3.4 1.9-4
1.5 ч 78 33-113 2.5 1.3-3.4
3.5 ч 29 19-44 0.5 0.2-0.8
5.5 ч 10 5-15 0
Распределение
Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.
Выведение
Средний T1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.
Показания к применению:
Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:
— инфекции костной и соединительной ткани, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
— инфекции в гинекологии, в т.ч. эндометриты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis;
— интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитониты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
— инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
Способ применения и дозы:
Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.
Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза - 3 г каждые 4 ч.
Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза - 75 мг/кг каждые 6 ч.
Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг - 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 75 мг/кг каждые 8 ч.
>60 мл/мин 3 г каждые 4 ч
<10 мл/мин 1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
<10 мл/мин (при сопутствующем
нарушении функции печени) 1 г каждые 12 ч или 2 г каждые 24 ч
пациенты, находящиеся
пациенты, находящиеся на 1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
перитонеальном диализе добавляя 3 г каждый раз после проведения диализ
Клиренс креатинина Режим дозирования
>
<10 мл/мин 37.5 мг/кг каждые 12 ч
Правила приготовления и введения растворов
Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.
Кол-во препарата Вода для Р-р декстрозы (глюкозы)
во флаконе инъекций для в/в инфузий не более 5%
1.6 г 50 мл 100 мл
3.2 г 100 мл 100-150 мл
Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.
Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.
При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.
Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.
Растворитель Период стабильности
вода для инъекций 24 ч
раствор декстрозы (глюкозы)
для в/в инфузий (5%) 12 ч
растворы для в/в инфузий натрия
хлорида (0.18%) и глюкозы (4%) 24 ч
раствор натрия хлорида
для в/в инфузий (0.9%) 24 ч
растворе декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий (5%) 6 ч
декстран 40 для в/в инфузий (10%) в
растворе натрия хлорида для в/в инфузий (0.9%) 24 ч
раствор декстрозы (глюкозы)
для в/в инфузий (10%) 6 ч
раствор сорбитола для
в/в инфузий (30%) 6 ч
раствор натрия лактата для
в/в инфузий (М/6) 12 ч
комбинированный раствор натрия лактата
для в/в инфузий (раствор лактата
Рингера, раствор Хартманна) 12 ч
Особенности применения:
В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.
Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.
Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.
При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.
Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.
При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.
С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: , ; в очень редких случаях - .
Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко - и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.
Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.
Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.
Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.
Фармацевтическое взаимодействие
При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.
Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.
Противопоказания:
— недоношенные дети с нарушением функции почек;
— повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. пенициллинам и цефалоспоринам).
Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.
У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.
Применение препарата ТИМЕНТИН при беременности и кормлении грудью
В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.
Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.
Клиренс креатинина Режим дозирования
>60 мл/мин 3 г каждые 4 ч
30-60 мл/мин 2 г каждые 4 ч или 3 г каждые 8 ч
10-30 мл/мин 2 г каждые 8 ч или 3 г каждые 12 ч
<10 мл/мин 1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
<10 мл/мин (при сопутствующем
нарушении печени) 1 г каждые 12 ч или 2 г каждые 24 ч
пациенты, находящиеся
на перитонеальном диализе 1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
пациенты, находящиеся на
гемодиализе 1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч,
добавляя 3 г каждый раз после проведения диализа
При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.
Клиренс креатинина Режим дозирования
>30 мл/мин 75 мг/кг каждые 8 ч
10-30 мл/мин 37.5 мг/кг каждые 8 ч
<10 мл/мин 37.5 мг/кг каждые 12 ч
Применение у пожилых пациентов
Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.
Применение у детей
Возможно применение по показаниям и в дозах, учитывающих возраст.
Передозировка:
Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.
Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем .
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1.5 г+100 мг: фл. 10.
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 3 г+200 мг: фл. 10.
Catad_pgroup Антибиотики пенициллины
Тиментин - инструкция по применению
В настоящее время препарат не числится Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.
Регистрационный номер:
П N012635/01-070807Торговое название: Тиментин
Международное непатентованное название:
не присвоено.Комбинированный препарат: тикарциллин с клавулановой кислотой
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для инфузийОписание
Порошок от белого до светло-желтого цвета.
Состав
Активные вещества:
тикарциллина динатрий, эквивалентный тикарциллину 1,5 г или 3 г; клавуланат калия, эквивалентный клавулановой кислоте 100 мг или 200 мг.
Фармакотерапевтическая группа:
Антибиотик-пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибиторКод ATX .
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тиментин является комбинированным препаратом тикарциллина натрия -полусинтетического карбоксипенициллина с широким спектром бактерицидной активности, и клавуланата калия - ингибитора β-лактамаз. β-лактамазы продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.
Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении широкого спектра микроорганизмов.
Грамотрицательные бактерии:
Грамположительные бактерии:
Анаэробные бактерии:
Знаком # отмечены чувствительные к тикарциллину штаммы, не продуцирующие бета-лактамазу.
Фармакокинетика
Среднее значение площади под кривой "концентрация-время" для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После внутривенной инфузии тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 минут, максимальные концентрации в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузии и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).
Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г
Распределение
Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. Период полувыведения из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.
Выведение
Средний период полувыведения из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 минут и 64 минуты соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через два часа после внутривенной инфузии 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 часов после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.
Пациенты с нарушением функции почек
Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.
Показания к применению
Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:
Эффективность в отношении микроорганизмов, отмеченных знаком #, была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в том числе пенициллинам и цефалоспоринам).Препарат противопоказан недоношенным детям с нарушением функции почек.
С осторожностью
Очень редко сообщалось о развитиии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначениии пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат. У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.
беременность и лактация
Беременность
В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении во время беременности. Решение о назначении препарата в период беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.
Период кормления грудью
Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.
Способ применения и дозы
Тиментин вводится внутривенно: струйно медленно (в течение 3-4 минут) или капельно (в течение 20-30 минут).
Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 часов.
Лечение следует продолжать в течение 48-72 часов после исчезновения клинических симптомов.
Препарат не предназначен для внутримышечных инъекций!
| - максимальная доза в сутки |
3 г каждые 6 часов или 5 г каждые 8 часов 3 г каждые 4 часа |
|
| - обычный режим дозирования в сутки - максимальная доза и частота введений |
75 мг/кг каждые 8 часов 75 мг/кг каждые 6 часов |
|
| Недоношенные новорожденные: | ||
| - масса тела менее 2 кг - масса тела более 2 кг |
75 мг/кг каждые 12 часов 75 мг/кг каждые 8 часов |
|
| Пожилые пациенты | ||
| Не требуется коррекции режима дозирования. | ||
| Взрослые и дети с массой тела более 40 кг: | ||
1. Клиренс креатинина более 60 мл/мин |
3 г каждые 4 часа |
|
| 2. Клиренс креатинина 30-60 мл/мин | 2 г каждые 4 часа или 3 г каждые 8 часов | |
| 3. Клиренс креатинина 10-30 мл/мин | 2 г каждые 8 часов или 3 г каждые 12 часов | |
| 4. Клиренс креатинина менее 10 мл/мин | ||
| 5. Клиренс креатинина менее 10 мл/мин (при сопутствующем нарушении функции печени) | 1 г каждые 12 часов или 2 г каждые 24 часа | |
| 6. Пациенты на перитониальном диализе | 1 г каждые 6 часов или 2 г каждые 12 часов или 3 г каждые 24 часа | |
| 7. Пациенты на гемодиализе | 1 г каждые 6 часов или 2 г каждые 12 часов или 3 г каждые 24 часа, добавляя 3 г каждый раз после проведения диализа | |
| Дети с массой тела менее 40 кг: | ||
| 1 Клиренс креатинина более 30 мл/мин | 75 мг/кг каждые 8 часов | |
| 2 Клиренс креатинина 10-30 мл/мин | 37,5 мг/кг каждые 8 часов | |
| 3 Клиренс креатинина менее 10 мл/мин | 37,5 мг/кг каждые 12 часов | |
| 4 Недоношенные новорожденные | нет точных данных для рекомендации режима дозирования | |
Нарушения функции печени
Нет точных данных для рекомендации режима дозирования
Приготовление раствора
Внутривенная капельная инфузия.
Для приготовления раствора в качестве растворителя рекомендуется использовать воду для инъекций или раствор глюкозы, предназначенный для внутривенного введения (не более 5%).
Перед разведением в емкостях для инфузии стерильный порошок (из флаконов, содержащих 1.6 г и 3.2 г препарата) растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей:
Каждую дозу Тиментина вводят внутривенно капельно в течение 30-40 минут. Не рекомендуется вводить препарат в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям, при которых снижается его эффективность.
Внутривенная струйная инъекция.
Стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон, содержащий 1,6 г препарата) или в 20 мл (флакон, содержащий 3,2 г препарата) воды для инъекций.
Раствор вводят медленно в течение 3-4 минут. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.
При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.
Неизрасходованный раствор дальнейшему использованию не подлежит!
Стабильность растворов и их хранение
Раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением.
Несмотря на то, что раствор Тиментина необходимо использовать сразу после приготовления, есть данные о сохранении стабильности растворов, приготовленных с использованием различных растворителей, при 25°С в течение нижеприведенных периодов времени:
| Растворитель | Период стабильности при 25°С |
| Вода для инъекций | 24 часа |
| Раствор глюкозы для внутривенных инфузий (5% м/об) | 12 часов |
| Растворы для внутривенных инфузий хлорида натрия (0,18% м/об) и глюкозы (4% м/об) | 24 часа |
| Раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий (0,9% м/об) | 24 часа |
| Декстран 40 для внутривенных инфузий (10% м/об) в растворе глюкозы для внутривенных инфузий (5%) | 6 часов |
| Декстран 40 для внутривенных инфузий (10% м/об) в растворе хлорида натрия для внутривенных инфузий (0,9%) | 24 часа |
| Раствор глюкозы для внутривенных инфузий (10% м/об) | 6 часов |
| Раствор сорбитола для внутривенных инфузий (30% м/об) | 6 часов |
| Раствор лактата натрия для внутривенных инфузий (М/6) | 12 часов |
| Комбинированный раствор лактата натрия для внутривенных инфузий (раствор лактата Рингера, раствор Хартманна) | 12 часов |
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Реакции гиперчувствителыюсти
Кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции.
Очень редко - буллезные реакции (в том числе: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
При появлении любых реакций гиперчувствителыюсти применение Тиментина следует прекратить.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота и диарея. В очень редких случаях - псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Умеренное повышение сывороточных концентраций аспарагиновой аминотрансферазы и /или аланиновой аминотрансферазы у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда. Очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.
Со стороны выделительной системы
Редко - гипокалиемия. Очень редко - геморрагический цистит.
Со стороны центральной нервной системы
Редко - судороги, в частности, у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата.
Со стороны системы крови
Редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.
Местные реакции
Боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при внутривенном применении.
Передозировка
Симптомы
При передозировке препарата у больного могут появиться такие симптомы как: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.
Лечение
При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие взаимодействия
Не рекомендуется сочетанное применение с пробеницидом. Пробенецид снижает канальциевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.
Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в том числе Pseudomonas. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.
Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.
Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.
Фармацевтическая несовместимость
При сочетанном применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для внутривенных инфузии, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.
Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат. Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеино-подобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с внутривенными липидными эмульсиями.
Особые указания
В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в том числе и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.
Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.
Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.
При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.
Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.
У пациентов с нарушением функции почек дозу Тиментина корректируют в соответствии с рекомендациями в разделе "Режим дозирования при нарушении функции почек". При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в том числе продуцирующими бета-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.
С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность, терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.
Формы выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора по 1.5 г +100 мг или 3.0 г +200 мг во флакон из прозрачного стекла, укупоренный каучуковой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком. По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре +2-8°С
Хранить в местах недоступных для детей.
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания.
Юридический адрес
SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, West Sussex, BN14 8QH United Kingdom / СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания, BN14 8QH Западный Суссекс, Ворсин, Клэрендон Роуд.
За дополнитеьной информацией обращаться
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», 121614, Москва, ул. Крылатская, дом 17, корп. 3, эт. 5, Бизнес-Парк "Крылатские Холмы".