Эпиляция

Болезнь и синдром брутона. Агаммаглобулинемия — лечение, прогноз, признаки и симптомы Характерные черты заболевания

– это наследственно обусловленное заболевание, при котором развивается тяжелый первичный иммунодефицит (дефект иммунной защиты организма) с выраженным снижением уровня гамма-глобулинов в крови. Проявляется болезнь обычно в первые месяцы и годы жизни ребенка, когда начинают развиваться повторные бактериальные инфекции: отит, синусит, пневмонии, пиодермии, менингит, сепсис. При обследовании в периферической крови и костном мозге практически отсутствуют сывороточные иммуноглобулины и B-клетки. Лечение агаммаглобулинемии заключается в пожизненной заместительной терапии.

МКБ-10

D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

Общие сведения

Агаммаглобулинемия (наследственная гипогаммаглобулинемия, болезнь Брутона) – врожденный дефект гуморального иммунитета, обусловленный мутациями в геноме клеток, что приводит к недостаточности синтеза B-лимфоцитов. В результате нарушается образование иммуноглобулинов всех классов, и их содержание в крови резко снижается вплоть до полного отсутствия, развивается первичный иммунодефицит . Низкая реактивность иммунной системы приводит к развитию тяжелых повторных гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, бронхов и легких, желудочно-кишечного тракта и мозговых оболочек. Болезнь Брутона встречается исключительно у мальчиков и наблюдается примерно у 1-5 человек из миллиона новорожденных, независимо от расы и этнической группы.

Причины

X-сцепленная форма наследственной агаммаглобулинемии возникает вследствие повреждения одного из генов X-хромосомы (расположен на Xq21.3-22.2). Этот ген ответственен за синтез фермента тирозинкиназы, участвующего в процессе образования и дифференцировки B-клеток. В результате мутаций этого гена и блокировки синтеза брутоновской тирозинкиназы нарушается формирование гуморального иммунитета. При агаммаглобулинемии молодые формы (пре-B-клетки) присутствуют в костном мозге, а их дальнейшая дифференцировка и поступление в кровеносное русло нарушена. Соответственно, выработка всех классов иммуноглобулинов практически не производится, и организм ребенка становится беззащитным при проникновении болезнетворных бактерий (чаще всего это стрептококки, стафилококки и синегнойная палочка).

Сходный механизм нарушений отмечается и в случае с другой формой наследственной агаммоглобулинемии - сцепленной с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста. Аутосомно-рецессивная форма развивается в результате мутации нескольких генов (µ-тяжелых цепей, гена λ5/14.1, гена адапторного белка и гена сигнальной молекулы IgА).

Классификация

Выделяют три формы наследственной агаммаглобулинемии:

  • сцепленная с X-хромосомой (85% всех случаев врожденных гипогаммаглобулинемий, болеют только мальчики)
  • аутосомно-рецессивная спорадическая швейцарского типа (встречается у мальчиков и девочек)
  • сцепленная с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста агаммаглобулинемия (встречается крайне редко и только у мальчиков)

Симптомы агаммаглобулинемии

Сниженная реактивность гуморального иммунитета при агаммаглобулинемиях приводит к развитию повторных гнойно-воспалительных заболеваний уже на первом году жизни ребенка (как правило, после прекращения грудного вскармливания – в 6-8 месяцев). При этом защитные антитела от матери в организм ребенка уже не поступают, а свои иммуноглобулины – не вырабатываются. К 3-4 летнему возрасту воспалительные процессы переходят в хроническую форму со склонностью к генерализации. Гнойная инфекция при агаммаглобулинемии может поражать различные органы и системы.

Со стороны ЛОР-органов нередки гнойные гаймориты , этмоидиты , отиты, причем гнойный отит чаще развивается на первом году жизни ребенка, а синуситы – в 3-5 лет. Из заболеваний бронхолегочной системы наблюдаются повторные бронхиты , пневмонии , абсцессы легкого.

Часто встречается поражение желудочно-кишечного тракта с упорной диареей (поносами), вызванной хроническим инфекционным энтероколитом (основные возбудители – кампилобактерии, лямблии, ротавирус). На кожных покровах обнаруживается импетиго , микробная экзема , рецидивирующий фурункулез , абсцессы и флегмоны .

Нередким бывает поражение глаз (гнойные конъюнктивиты), полости рта (язвенные стоматиты , гингивиты), костно-мышечной системы (остеомиелиты , гнойные артриты). В целом клиническая картина агаммаглобулинемии характеризуется сочетанием общих симптомов, наблюдаемых при гнойной инфекции (высокая температура тела, озноб, боли в мышцах и головная боль, общая слабость, нарушение сна и аппетита и т. д.) и признаков поражения конкретного органа (кашель, одышка, затруднение носового дыхания, гнойное отделяемое, диарея и т. п.).

Осложнения

Любое инфекционное и соматическое заболевание у больного иммунодефицитом протекает тяжело, длительно и сопровождается осложнениями. Тяжелое течение агаммоглобулинемии может осложняться развитием менингита , вирусного энцефаломиелита, поствакцинального паралитического полиомиелита , сепсиса . На фоне заболевания повышена вероятность развития аутоиммунных и онкологических заболеваний. Гибель пациентов часто наступает от инфекционно-токсического шока.

Диагностика

При клиническом осмотре пациента врачом аллергологом-иммунологом выявляются признаки гнойно-воспалительного поражения того или иного органа (ткани) и симптомы, подтверждающие сниженную реактивность иммунной системы: гипоплазия миндалин, уменьшение периферических лимфатических узлов. Выражены и признаки отставания в физическом развитии ребенка.

Лабораторное исследование крови выявляет выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в иммунограмме (IgA и IgM < 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Дифференциальная диагностика наследственной агаммаглобулинемии проводится с другими первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями (генетическими нарушениями, ВИЧ и цитомегаловирусной инфекцией , врожденной краснухой и токсоплазмозом , злокачественными новообразованиями и системными нарушениями, иммунодефицитом вследствие интоксикации лекарственными препаратами и др.).

Лечение агаммаглобулинемии

Необходима пожизненная заместительная терапия антителосодержащими препаратами. Обычно используется введение внутривенного иммуноглобулина, а при его отсутствии – нативной плазмы от здоровых постоянных доноров. При впервые установленном диагнозе агаммаглобулинемии заместительное лечение проводится в режиме насыщения до достижения уровня иммуноглобулина IgG выше 400 мг/дл, после чего при отсутствии активного гнойно-воспалительного процесса в органах и тканях можно переходить к поддерживающей терапии с введением профилактических доз препаратов, содержащих иммуноглобулины.

Любой эпизод бактериальной гнойной инфекции, независимо от локализации воспалительного процесса, требует проведения адекватной антибактериальной терапии, которая выполняется одновременно с заместительным лечением. Чаще при агаммаглобулинемии используются антибактериальные средства из группы цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, а также антибиотики пенициллинового ряда. Продолжительность лечения при этом в несколько раз превышает стандартную при данном заболевании.

Симптоматическое лечение проводится с учетом конкретного поражения того или иного органа (промывание околоносовых пазух носа антисептиками, выполнение вибрационного массажа грудной клетки и постурального дренажа при бронхитах и пневмониях и т. д.).

Прогноз

Если агаммаглобулинемия обнаружена в раннем возрасте до наступления тяжелых осложнений, и адекватная состоянию пациента заместительная терапия начата своевременно, возможно сохранение нормального образа жизни в течение многих лет. Однако в большинстве случаев диагностика наследственных нарушений гуморального иммунитета осуществляется слишком поздно, когда уже развились необратимые хронические гнойно-воспалительные заболевания органов и систем организма. В этом случае прогноз при агаммаглобулинемии неблагоприятный.

ГЛАВА 3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Определение, клинические проявления и классификация иммунодефицитных состояний. Классификации первичных ИДС. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением В-клеточного звена. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением Т-клеточного звена. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты. Первичные дефициты фагоцитарного звена врожденного иммунитета. Первичные дефициты системы комплемента. Предварительная диагностика первичных ИДС. Определение, основные причины формирования вторичных иммунодефицитов. Физиологические (возрастные) иммунодефициты. Роль предшествующих заболеваний, ятрогенных факторов, неблагоприятных экологических факторов и факторов риска образа жизни в возникновении вторичных ИДС.

В функционировании иммунной системы, как и любой другой системы организма, могут возникать нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных прежде всего для этой системы. Одним из самых распространенных вариантов таких нарушений являются иммунодефицитные состояния (ИДС), характеризующиеся неспособностью иммунной системы развивать нормальный иммунный ответ.

Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению иммунологического реагирования, к снижению или к формированию неадекватного врожденного или адаптивного иммунного ответа на самые различные патогены и антигены, в первую очередь – на инфекционные.

Необходимо отличать понятие иммунодефицит от понятия иммунологической толерантности, при которой также снижен или отсутствует иммунный ответ. В отличие от иммунодефицита, иммунологическая толерантность всегда специфична, то есть она формируется только против одного конкретного антигена или группы антигенов. При иммунодефицитных состояниях, как правило, снижается иммунологическая реактивность в целом.

Наличие ИДС в первую очередь приводит к снижению противоинфекционной защиты организма, что клинически проявляется в повышении инфекционной заболеваемости.

Для ИДС с преимущественным поражением В-клеточного звена адаптивного иммунитета характерно возникновение рецидивирующих инфекций, в том числе вызванных стафилококками, стрептококками, пневмококками, возбудителями кишечных инфекций и др.



При ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного звена адаптивного иммунитета в дополнение ко многим бактериальным инфекциям возникают инфекционные заболевания, вызванные такой условно-патогенной флорой, как грибы Candida, вирусы (герпес, цитомегаловирус, аденовирусы), пневмоцисты, внутриклеточные бактерии (микобактерии, уреаплазмы и др.). Характерна также склонность к генерализации туберкулезной инфекции, повышена частота гельминтозов.

Первичные ИДС могут быть также обусловлены дефектами компонентов врожденного иммунитета. Эти дефекты могут затрагивать самые разные звенья системы врожденного иммунитета: компоненты и ингибиторы системы комплемента, дефекты фагоцитарных клеток, NK-клеток, рецепторов и транспортных молекул (ТАР), участвующих в процессинге антигенов. В связи с интенсивными исследованиями в этой области, которые проводятся с применением современных генетических и молекулярно-биологических методов, выявляются все новые варианты первичных ИДС врожденного иммунитета, а также сочетанных ИДС врожденного и адаптивного иммунитета. Как правило, первичные ИДС врожденного иммунитета проявляются в виде самых различных инфекционных заболеваний, например:



· Дефицит компонентов комплемента (С1, С4, С2; С3, С5-9 и др.) приводит к рецидивирующим генерализованным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Neisseria meningitidis, пневмококк, гемофильная палочка). Часто встречается системная красная волчанка.

· Дефекты фагоцитарной системы клинически чаще проявляются в виде инфекционных поражений кожи и паренхиматозных органов, например, вызываемых стафилококками и клебсиеллами при хронической гранулематозной болезни.

К клиническим проявлениям ИДС относятся также гематологические нарушения (лимфоаденопатии, лейкозы), характерно возникновение поражений желудочно-кишечного тракта, обусловленных в значительной мере нарушением местного иммунитета ЖКТ. Часто ИДС сопровождаются возникновением аутоиммунных и аллергических заболеваний. Особое место принадлежит онкологическим заболеваниям. Чаще всего у больных с ИДС встречаются гемобластозы, лимфопролиферативные заболевания, саркома Капоши.

Все иммунодефициты принято разделять на первичные, или врожденные, и вторичные, или приобретенные. Вторичные ИДС не являются генетически детерминированными, такие дефекты иммунной системы приобретаются в течение жизни и являются следствием каких-либо повреждающих воздействий на иммунную систему или наличия других заболеваний.

Первичные иммунодефицитные состояния

Первичные ИДС – это наследственные нарушения врожденной и/или адаптивной иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов. Первичные ИДС адаптивной иммунной системы обусловлены преимущественными дефектами ее В-клеточного и Т-клеточного звена, во многих случаях имеют место сочетанные поражения обоих звеньев. Наиболее изученными первичными ИДС врожденного иммунитета являются ИДС, обусловленные генетическими дефектами системы комплемента и фагоцитарной системы.

При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения его организм начинает заселяться микроорганизмами. Так как окружающая человека микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем встреча с патогенными микроорганизмами, с которыми ребенок еще не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.

В защите организма от постоянных атак патогенных вирусов, бактерий, грибов и простейших участвуют два основных компонента врожденной иммунной защиты: фагоцитоз и комплемент, а также два компонента адаптивной защиты: В-клеточный (антитела) и Т-клеточный. Каждый из этих компонентов может функционировать независимо, но чаще всего они работают в тесном комплексном взаимодействии. Врожденные дефекты одного из указанных звеньев приводят к нарушению защиты организма в целом и клинически проявляются в виде различных вариантов первичных иммунодефицитов.

В настоящее время, благодаря идентификации молекулярных нарушений, лежащих в основе патогенеза многих первичных иммунодфицитов, и в связи с большой вариабельностью клинической картины стало ясно, что этот вид патологии гораздо более распространен, чем считалось ранее.

Ранняя диагностика и адекватное лечение являются условием жизни пациентов с многими формами первичных иммунодефицитов. Без своевременной правильной диагностики и адекватного лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни. Каждый вид иммунодефицита имеет свою, уже отработанную тактику лечения, и большинство первичных дефектов иммунной системы в настоящее время подлежит коррекции. Своевременная диагностика и лечение первичных иммунодефицитов являются одним из неиспользованных резервов для снижения заболеваемости, смертности и инвалидности населения в целом.

Первичные ИДС, как правило, имеют наследственную природу, поэтому их еще называют генетически обусловленными ИДС. Чаще всего первичные ИДС наследуются по рецессивному типу . В тех случаях, когда генетические дефекты затрагивают специфические факторы иммунитета (антителообразование, клеточные формы адаптивного иммунного ответа), их называют еще специфическими ИДС, в отличие от дефектов неспецифических (врожденных) компонентов защиты (фагоцитоза, системы комплемента и др.).

Иногда по отношению к первичным ИДС применяют термин «врожденные», что подразумевает возможность возникновения заболевания на основе наследственных дефектов, возникших в эмбриональном периоде, например, селективный дефицит IgA как следствие внутриутробно перенесенной коревой краснухи.

Первичные иммунодефициты разнообразны, и их описание и классификация в литературе постоянно меняются. Одной из первых классификаций иммунодефицитов адаптивной иммунной системы является предложенная в 1974 году Ю.М. Лопухиным и Р.В. Петровым классификация, в основу которой положены уровни генетических блоков на различных этапах дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Согласно этой классификации, все многообразие форм ИДС адаптивной иммунной системы разделено на три группы:

1. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-системы (блок II, VI).

2. Первичные ИДС с преимущественным поражением B-системы (блок III, IV, V).

3. Комбинированные первичные ИДС с одновременным поражением Т-и В-систем (блок I, блоки V+VI и др.).



I

Стволовая III

кроветворная

Ba
Bg
Bm
клетка IV V

Рисунок 42. Патогенетическая схема классификации первичных ИДС Т- и В-систем иммунитета

(Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин)

Блок I. Практически отсутствуют стволовые кроветворные клетки. Характерна генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной ткани. Не образуются ни Т-, ни В-лимфоциты.

К этому блоку относили тяжелую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), которая встречается в различных формах.

Блок II. Блок на ранних этапах развития внутритимусных Т-лимфоцитов. Полное выключение клеточного адаптивного иммунитета. У таких больных характерно возникновение тяжелых рецидивирующих вирусных инфекций, приводящих к гибели в раннем (до 1 года) возрасте; высока частота врожденных аномалий развития; в 100-1000 раз выше риск возникновения злокачественных опухолей; организм пациента не отторгает чужеродный трансплантат.

Этот блок представлен, в частности, аплазией или гипоплазией тимуса (синдром Ди Джорджи).

Блок III. Для этого блока характерна агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болеют мальчики). У таких детей антитела практически не вырабатываются, что приводит в первую очередь к частым, тяжело протекающим бактериальным инфекциям. Этот вариант иммунодефицита называется болезнью Брутона, он диагносцируется, как правило, во втором полугодии жизни, так как в течение первых месяцев организм ребенка защищен материнскими антителами, прошедшими через плаценту и содержащимися в материнском молоке.

Блок IV. Несколько снижено число В-лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия с макроглобулинемией, так как синтез IgM сохранен или даже повышен, тогда как уровень IgG и IgA резко снижен.

Блок V. Селективный дефицит IgA. Из-за отсутствия основного секреторного иммуноглобулина у таких детей развиваются в первую очередь инфекционные заболевания, связанные со слизистыми оболочками носоглотки, дыхательных путей, ЖКТ, урогенитального тракта.

Блок VI. Затрагивает процессы созревания и выхода Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы и кровяное русло. Характерна сочетанная патология с преимущественным поражением функций Т-клеточного иммунитета.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Вероятно, по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики, их число будет расти. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению всей системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния. Так как при нормальном функционировании иммунной системы в комплексном иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе патогенеза клинических форм первичных ИДС лежат многочисленные варианты дефектов.

В последние годы пришло осознание того факта, что клинические проявления первичных ИДС могут наблюдаться не только у новорожденных, но и в более позднем возрасте. Это связано с тем, что дефект одного из звеньев иммунитета может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета сохранены и компенсируют этот дефект пока не истощены их резервные возможности.

Первичные ИДС – это относительно редкие заболевания, их частота в среднем составляет 1/25000 - 1/100000, хотя селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще: 1/500 - 1/700 человек. По данным Европейского регистра первичных ИДС за 1997 год частота зарегистрированных первичных ИДС в среднем по Европе составляла 1/96000 населения, тогда как в отдельных странах она была существенно выше: 1/38000 (Великобритания); 1/12500 (Швейцария); 1/10000 (Швеция). Скорее всего такие различия обусловлены уровнем развития медицины в разных странах, и реальная частота первичных ИДС существенно выше публикуемых средних цифр.

В настоящее время общепринятой является следующая упрощенная классификация первичных ИДС:

I. Первичные ИДС с преимущественным поражением гуморального адаптивного иммунитета

1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма) глобулинемия – болезнь Брутона.

2. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН) – общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.

3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт).

4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (селективный дефицит IgA).

II. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного адаптивного иммунитета

1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса).

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты адаптивного иммунитета

1. Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (ТКИН):

а) Х-сцепленная;

б) аутосомно-рецессивные.

2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр).

3. Синдром Вискотта-Олдрича.

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем IgM (сцепленный с Х-хромосомой).

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефициты фагоцитарной системы

1. Хронический лимфогранулематоз.

2. Синдром Чедиака-Хигасси.

3. Синдром гипер-IgE (синдром Джоба).

V. Дефициты системы комплемента

1. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом компонентов комплемента.

2. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом инактиваторов системы комплемента.

Первичные ИДС с преимущественным поражением

гуморального адаптивного иммунитета

Болезнь Брутона

Впервые в 1952 году американский педиатр Брутон (Bruton) описал 8-летнего мальчика, страдавшего различными инфекционными заболеваниями, который к 4-летнему возрасту 14 раз болел пневмонией, неоднократно отитами, синуситами, перенес сепсис и менингит. При исследовании у него в сыворотке крови не обнаружили антител. Это было первое описание первичного иммунодефицита в научной медицинской литературе, выделенного как самостоятельная нозологическая форма.

Болезнь Брутона имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой, болеют ей только мальчики. Заболевание также обозначается как Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Встречается с частотой 1/1000000 населения. В Великобритании частота этого иммунодефицита составляет 1/100000.

В основе болезни Брутона лежит дефект фермента цитоплазматической тирозинкиназы, который осуществляет передачу сигнала в ядро В-лимфоцитов для его активации с последующим превращением в плазматическую клетку. Тем самым становится невозможным синтез иммуноглобулинов.

Первые признаки заболевания проявляются начиная с 7-8 месяцев до 2-3 лет. Трансплацентарный перенос иммуноглобулинов обычно обеспечивает больных этой болезнью детей количеством антител, достаточным для того, чтобы избегать инфекций в течение нескольких первых месяцев жизни. В дальнейшем отсутствие синтеза антител приводит, как правило, к возникновению рецидивирующих бактериальных инфекций, преимущественно дыхательных путей и кожи. Обычно возбудителями являются стрептококки, стафилококки и грамотрицательные бактерии. Инфекции имеют тенденцию распространяться, что приводит к септицемии и менингиту. Однако у таких детей сохраняется устойчивость к вирусным инфекциям, так как клеточный иммунитет не нарушен.

При объективном осмотре находят необычно маленькие, гладкие миндалины, лимфатические узлы небольшие, селезенка не увеличена. Обращает особое внимание тот факт, что лимфоузлы, печень и селезенка не реагируют увеличением на инфекционно-воспалительный процесс в организме, что является важным диагностическим признаком.

В слизистой оболочке кишечника полностью исчезают плазматические клетки, хотя в норме они там содержаться в достаточно большом количестве. В связи с этим наблюдаются нарушения всасывания, нередко развиваются хронические энтериты. В кишечнике часто выявляют абсцессы со скоплением распадающихся лейкоцитов в криптах кишки.

При лабораторном обследовании в периферической крови отмечается резкое снижение или отсутствие В-лимфоцитов, низкие уровни или отсутствие всех классов иммуноглобулинов.

Лечение: постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами. Введение препаратов иммуноглобулинов производится внутривенно по 200-600 мг/кг в месяц. В случае возникновения инфекционного заболевания дополнительно вводят специфические иммуноглобулины (антистафилококковый, антистрептококковый, противокоревой и т.д.).

Прогноз: при правильно поставленном диагнозе и своевременно начатом лечении относительно благоприятный.

Генетические патологии – это редкие врожденные заболевания, которые трудно предусмотреть заранее. Они возникают еще в тот момент, когда происходит формирование эмбриона. Чаще всего они передаются от родителей, но так происходит не всегда. В некоторых случаях нарушения в генах возникают самостоятельно. Одной из таких патологий считается болезнь Брутона. Она относится к первичных иммунодефицитных состояний. Данное заболевание открыто недавно, в середине 20 века. Поэтому оно не полностью изучено докторами. Встречается оно довольно редко, только у мальчиков.

Болезнь Брутона: история изучения

Эта патология относится к Х-сцепленным хромосомных аномалий, что передается на генетическом уровне. Болезнь Брутона характеризуется нарушениями в гуморальном иммунитете. Основным симптомом является восприимчивость к инфекционным процессам. Первое упоминание об этой патологии приходится на 1952 год. В то время американский ученый Брутон изучал анамнез ребенка, что болеет больше 10 раз в 4-летнем возрасте. Среди инфекционных процессов у этого мальчика встречались сепсис, пневмония, менингит, воспаление верхних дыхательных путей. При обследовании ребенка было установлено, что антитела к этим заболеваниям отсутствуют. Другими словами, после перенесенных инфекций иммунного ответа не наблюдалось. Позже, в конце 20 века, болезнь Брутона снова изучалась докторами. В 1993 году врачам удалось определить дефектный ген, который вызывает нарушение иммунитета.

Причины возникновения болезни Брутона

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) зачастую носит наследственный характер. Дефект считается рецессивным признаком, поэтому вероятность рождения ребенка с патологией составляет 25 %. Носителями мутантного гена являются женщины. Это связано с тем, что дефект локализуется в Х-хромосоме. Тем не менее заболевание передается только мужского пола. Основной причиной агаммаглобулинемии является дефектный белок, что входит в состав гена, кодирующего тирозинкиназу. Кроме этого болезнь Брутона может быть и идиопатической. Это означает, что причина ее появления остается невыясненной. Среди факторов риска, влияющих на генетический код ребенка, выделяют:

  • Злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами во время беременности.
  • Психоэмоциональное перенапряжение.
  • Влияние ионизирующего облучения.
  • Химические раздражители (вредное производство, неблагоприятная экология).
  • патогенез заболевания?

    Механизм развития болезни связан с дефектным белком. В норме ген, отвечающий за кодирование тирозинкиназы, участвует в процессе образования В-лимфоцитов. Они представляют собой иммунные клетки, которые отвечают за гуморальную защиту организма. Из-за несостоятельности тирозинкиназы В-лимфоциты не созревают полностью. Вследствие этого они не способны вырабатывать иммуноглобулины – антитела. Патогенез болезни Брутона заключается в полном блокировании гуморальной защиты. В результате этого при попадании инфекционных агентов в организм антитела к ним не производятся. Особенностью этого заболевания является то, что иммунитет способен бороться с вирусами, несмотря на отсутствие В-лимфоцитов. Характер нарушения гуморальной защиты зависит от степени выраженности дефекта.

    Болезнь Брутона: симптомы патологии

    Патология впервые дает о себе знать в грудном возрасте. Чаще всего болезнь проявляется до 3-4-го месяца жизни. Это объясняется тем, что в данном возрасте организм ребенка перестают защищать материнские антитела. Первыми признаками патологии могут стать болезненная реакция после вакцинации, кожные высыпания, инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Тем не менее грудное вскармливание защищает малыша от воспалительных процессов, так как материнское молоко имеет в своем составе иммуноглобулины. Болезнь Брутона манифестирует примерно до 4 лет. В это время ребенок начинает контактировать с другими детьми, посещает детский сад. Среди инфекционных поражений преобладает менинго-, стрепто - и стафилококковая микрофлора. Вследствие этого дети могут быть подвергнуты гнойных воспалений. К наиболее часто встречающимся заболеваниям относят воспаление легких, синусит, отит, гайморит, менингит, конъюнктивит. При несвоевременном лечении все эти процессы могут перейти в сепсис. Также проявлением болезни Брутона могут быть дерматологические патологии. Из-за сниженного иммунного ответа микроорганизмы быстро размножаются на месте ран и царапин. Кроме этого к проявлениям заболевания относятся бронхоэктазы – патологические изменения в легких. Симптомами являются одышка, боли в области груди, иногда кровохарканье. Также возможно появление воспалительных очагов в органах пищеварения, мочеполовой системы, на слизистых оболочках. Периодически наблюдаются припухлость и болезненность в суставах.

    Диагностические критерии заболевания

    До первого диагностического критерия следует отнести частую заболеваемость. Дети, которые страдают патологией Брутона, переносят более 10 инфекций в год, а также несколько раз в течение месяца. Заболевания могут повторяться или сменять друг друга (отит, тонзиллит, пневмония). При осмотре зева отмечается отсутствие гипертрофии миндалин. То же касается и пальпации периферических лимфатических узлов. Также следует обратить внимание на реакцию малыша после вакцинации. Существенные изменения наблюдаются в лабораторных анализах. В ОАК отмечаются признаки воспалительной реакции (повышенное количество лейкоцитов, ускоренная СОЭ). При этом количество иммунных клеток снижен. Это отражается в лейкоцитарной формуле: малое число лимфоцитов и повышенное содержание нейтрофилов. Важным исследованием является иммунограмма. В ней отражается снижение или отсутствие антител. Этот признак позволяет поставить диагноз. Если у доктора есть сомнения, можно провести генетическое обследование.

    Отличия болезни Брутона от схожих патологий

    Данную патологию дифференцируют с другими первичными и вторичными иммунодефицитами. Среди них - агаммаглобулинемия швейцарского типа, синдром Ди Джорджи, ВИЧ. В отличие от этих патологий для болезни Брутона характерно нарушение только гуморального иммунитета. Это проявляется тем, что организм способен бороться с вирусными агентами. Данный фактор отличается от агаммаглобулинемии швейцарского типа, при которой нарушается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Чтобы провести дифференциальную диагностику с синдромом Ди Джорджи, необходимо сделать рентген грудной клетки (аплазия тимуса) и определить содержание кальция. Для исключения ВИЧ-инфекции проводится пальпация лимфатических узлов, ИФА.

    Методы лечения агаммаглобулинемии

    К сожалению, полностью победить болезнь Брутона невозможно. К методам лечения агаммаглобулинемии относят заместительную и симптоматическую терапию. Главной целью считается достижение нормального уровня иммуноглобулинов в крови. Количество антител должно быть приближено до 3 г/л. Для этого используют гамма-глобулин из расчета 400 мг/кг массы тела. Концентрация антител должна быть увеличена в период острых инфекционных заболеваний, так как организм не может справиться с ними самостоятельно. Кроме этого, проводится симптоматическое лечение. Чаще всего назначают антибактериальные препараты «Цефтриаксон», «Пенициллин», «Ципрофлоксацин». При кожных проявлениях необходимо местное лечение. Также рекомендуется промывание слизистых оболочек антисептическими растворами (орошение горла и носа).

    Прогноз при агаммаглобулинемии Брутона

    Несмотря на пожизненную заместительную терапию, прогноз при агаммаглобулинемии благоприятный. Постоянное лечение и профилактика инфекционных процессов сводят к минимуму заболеваемость. Обычно пациенты остаются трудоспособными и активными. При неправильном подходе к лечению возможно развитие осложнений вплоть до сепсиса. В случае запущенных инфекций прогноз неблагоприятный.

    Профилактика болезни Брутона

    При наличии патологии у родственников или подозрении на нее необходимо провести генетическое обследование еще во время первого триместра беременности. Также к профилактическим мерам следует отнести пребывание на воздухе, отсутствие хронических инфекций и вредного влияния. Во время беременности противопоказаны стрессы. К вторичной профилактике относятся витаминотерапия, введение гамма-глобулина, здоровый образ жизни. Также важно избегать контактов с инфицированными людьми.

    Дата публикации: 22.05.17

    Болезнь Брутона

    meddocs 2017-10-16

    Болезнь Бруто́на (син. агаммаглобулинемия, X-сцепленная инфантильная, врожденная агаммаглобулинемия) - вариант первичного гуморального иммунодефицита, вызванный мутациями в гене, кодирующем тирозинкиназу Брутона. Заболевание характеризуется нарушением созревания В-лимфоцитов и почти полным отсутствием плазмоцитов и иммуноглобулинов.

    История изучения заболевания

    Впервые случай заболевания был описан в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном. Он сообщил о 8-летнем мальчике, страдавшем различными инфекционными заболеваниями, который с 4-летнего возраста 14 раз болел пневмонией, перенёс отиты, синуситы, сепсис, менингит. При исследовании в сыворотке крови не обнаружили антител.

    Молекулярный механизм заболевания был открыт в 1993 году, когда две группы учёных независимо продемонстрировали, что X-сцепленная агаммаглобулинемия является следствием мутаций в гене нерецепторной тирозинкиназы, которая впоследствии получила название тирозинкиназы Брутона.

    Этиология

    Мутантный белок - тирозинкиназа Брутона. Мутантный ген ВТК картирован на Xq21.3-22.2.

    Наследование

    Болезнь Брутона наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу: признаки заболевания выявляются только у мальчиков (набор половых хромосом XY). Девочки не болеют, так как даже если они гетерозиготны, то рецессивный ген одной X-хромосомы компенсируется нормальным геном гомологичной X-хромосомы. Болезнь встречается среди мальчиков с частотой 1:250000.

    Клинические проявления

    Первые симптомы заболевания проявляются, как правило, в возрасте менее 1 года, чаще всего после 3-4 месяцев жизни. Это связано с постепенным снижением количества антител, полученных от матери. Больные страдают рецидивирующими инфекциями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Вакцинация против полиомиелита может осложняться полиомиелитом. Вирус гепатита B вызывает прогрессирующий часто фатальный вирусный гепатит. Инфекция ротавирусом или лямблиями ведёт к хронической диарее и синдрому мальабсорбции. Первично поражаются лёгкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Возможны системные ревматические проявления по типу диффузных болезней соединительной ткани. Суставной синдром характеризуется эпизодической мигрирующей полиартралгией либо артритом крупных суставов. Даже при длительном течении артрит не приводит к рентгенологическим изменениям пораженных суставов. Имеют место кожные поражения - экзема, дерматомиозит.

    Лабораторная диагностика

    При лабораторном исследовании крови выявляется отсутствие фракции гаммаглобулинов в протеинограмме. Уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, а уровень Ig G - в 10 раз. Количество В-лимфоцитов снижено. Количество плазмоцитов в костном мозге снижено вплоть до полного отсутствия. В периферической крови отмечаются лейкопения или лейкоцитоз.

    Тимус не изменён, однако строение лимфатических узлов (в биоптате сужение кортикального слоя, первичные фолликулы в нём редкие и малоразвиты) и селезёнки нарушено. Рентгенологически выявляется гипоплазия или отсутствие лимфоидной ткани (лимфоузлы), гипоплазия или отсутствие фарингеальной лимфоидной ткани (миндалины, аденоиды).

    Лечение

    Лечение - заместительная терапия гамма-глобулином, плазмой. Дозу подбирают так, чтобы уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови составил 3 г/л (первая доза - 1,4 мл/кг, затем 0,7 мл/кг каждые 4 недели). Гамма-глобулин необходимо вводить в течение всей жизни. В периоды обострения применяют антибиотики, чаще полусинтетические пенициллины и цефалоспорины в обычных дозировках.

    Информация, представленная на сайте, носит справочный характер и не является рекомендацией к лечению. Пользуясь сайтом, Пользователь соглашается с тем, что несет личную ответственность за возможные последствия использования указанных материалов без консультации с врачом Не занимайтесь самолечением, обратитесь к специалисту. Использование материалов сайта без согласования с администрацией запрещено.

    Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, имеет рецессивный тип наследования. Болеют только мальчики. Заболевание развивается в результате нарушения созревания пре-В-клеток в В-лимфоциты. В свою очередь, этот процесс связан с дефектом тирозинкиназы, которая участвует в трансдукции активирующих сигналов созревания В-лимфоцитов. Дефектный ген локализован в хромосоме Xq21. Заболевание, как правило, проявляется со второго полугодия жизни ребенка развитием хронических и рецидивирующих инфекций бронхо-легочного аппарата, придаточных пазух носа, среднего уха, бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки, диареи и дисбактериоза. У больных не наблюдается реакций со стороны лимфатических узлов, селезенки в острый воспалительный период. У таких лиц не бывает гиперплазии миндалин, аденоидов. Часто наблюдается развитие аллергических реакций (на лекарственные средства, продукты и др.).

    Иммунный статус таких больных характеризуется отсутствием или низким содержанием В-лимфоцитов в периферической крови (+ , CD20 + , CD22 +) и низким содержанием в сыворотке всех классов иммуноглобулинов, особенно IgG (Гистологические исследования свидетельствуют о том, что в периферических лимфоидных органах отсутствуют зародышевые центры. Больные с наследственной гипогаммаглобулинемией нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватными препаратами являются иммуноглобулины для внутривенного введения. В лечении этой категории больных может быть также использована нативная плазма от хорошо проверенных доноров.

    Заместительная терапия ребенку с впервые выявленным заболеванием, а также после всех серьезных инфекционных эпизодов, должна проводиться в режиме насыщения. Лишь после достижения у ребенка уровня IgG не ниже 400 мг% и при подавлении активности инфекционного процесса, можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии.

    С целью заместительной терапии иммуноглобулины для внутривенного введения вводят 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг массы тела в месячной дозе до 1,2 г/кг массы тела; нативную плазму 2 раза в неделю в дозе 15-20 мл/кг массы тела в месячной дозе до 120 мл/кг массы тела.

    Поддерживающая иммунотерапия предполагает введение препаратов иммуноглобулинов внутривенно 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг массы тела или нативной плазмы 1 раз в месяц в дозе 15-20 мл/кг массы тела.

    При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной терапии (пропусках свыше 1 месяца) или после всех серьезных инфекционных эпизодов, необходимо возвращение к режиму насыщения.

    Практически все эпизоды инфекционных осложнений при наследственной гипогаммаглобулинемии (ГГГ) требуют адекватной антимикробной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антибактериальной терапии при ГГГ является ее одновременное проведение с заместительной терапией, однако, и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превышают продолжительность стандартной антибиотикотерапии. Дозировки антибиотиков остаются возрастными, но ориентированными на тяжелое и среднетяжелое течение инфекций. Продолжительность лечения определенным антибиотиком без смены его на другой препарат составляет 10-14 дней и может быть продлена до 21 дня. Наиболее часто используются следующие антимикробные препараты: цефалоспорины (цефтазим, цефотаксим, цефтриаксон, цефаклор), аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин), антибиотики пенициллинового ряда (ампиокс, амоксициллин, аугментин), имипенем +циластатин, сульфаниламиды (септрин, бактрим, котримоксазол).

    Больным с врожденной ГГГ, страдающим хроническими бронхолегочными инфекциями, нужны ежедневные вибрационный массаж и постуральный дренаж, при обострениях требуются санационные бронхоскопии.